35年來第一種抗抑鬱葯獲FDA批准上市，用毒品成分「以毒攻毒」

抑鬱症讓患者處於極高的自殺風險中。圖片來源：getwallpaper

撰文丨李曉慧

「我每天都想死。」 53歲的美國人Dana Manning長期受抑鬱症困擾，他幾乎嘗試了所有的抗抑鬱藥物，都沒有效果。目前全世界有超過3億人受難治型抑鬱症影響，這些患者無法使用標準藥物緩解癥狀，這讓他們時刻處於自殺風險之中。

3月5日，美國食品及藥品管理局（FDA）批准了30多年來的第一款新型抗抑鬱症藥物，主要用於治療像Dana Manning這樣的難治型重度抑鬱症患者。它的作用效果和機制與之前的藥物不同，常規藥物需要幾周至幾個月才能見效，這款新葯在吸入後最快僅需要幾十分鐘就能起效。

不過也有人對這種藥物表示擔心，因為這種新葯的主要成分包含「艾氯胺酮」，是一種潛在的毒品。之所以這麼說是因為艾氯胺酮是氯胺酮中的主要成分，而氯胺酮是一種麻醉藥物，也被用作派對迷幻毒品，俗稱「K粉」，它由兩種鏡像異構體組成，艾氯胺酮是其中之一。艾氯胺酮同樣具有鎮靜、致幻等作用。有研究人員擔心這種新葯可能有被濫用的風險，同時長期使用可能產生成癮等不良後果。

FDA最新批准的抗抑鬱葯

藥物與毒品只有一步之遙

對於氯胺酮來說，是毒品還是藥物，只在一線之間。在適當劑量下，醫生們將氯胺酮用作麻醉劑和止痛劑。但因為它具有解離和致幻等作用，也使其成為迷幻毒品「K粉」的主要成分。

氯胺酮的三維結構。圖片來源：Wikipedia

21世紀初期，研究人員發現了氯胺酮的抗抑鬱作用，雖然目前尚不明確它是如何在大腦中起作用的，但是從數據來看，它可以非常迅速地緩解抑鬱症的癥狀，只需要幾個小時就可起效。

20年前，美國伊坎醫學院院長Dennis Charney首先發現了氯胺酮在治療抑鬱症方面的效果。在研究中，研究人員給予7名抑鬱症患者氯胺酮後，他們都感覺到病情有所緩解，這一研究於2000年發表於學術期刊Biological Psychiatry中。由於當時這項研究規模比較小，所以並沒有得到關注，其它科學家並沒有繼續跟進這項研究。「他們都不相信可以在用藥幾個小時後，就可以達到抗抑鬱的效果。」Dennis Charney說。標準的抗抑鬱症藥物，通常需要幾個星期到幾個月的時間才能起效。

用於治療的氯胺酮藥物。圖片來源：Wikipedia

六年之後，Charney進行了一項重複性研究，這次有17名難治型抑鬱症患者參與，他們平均使用過6種抗抑鬱藥物，都沒能夠緩解病情，其中還有一些人使用電刺激這種終極治療手段，也沒有效果。神奇地是，他們在使用了氯胺酮後，70%的患者在一天之內抑鬱症就得到了緩解。

從這個時候開始，其它科學家才陸續進入這一領域開展進一步研究。2009年發表的研究表明，有自殺傾向的抑鬱症患者在經過氯胺酮治療後，在24小時內有了改善。第二年，有研究顯示氯胺酮抗自殺傾向的效果在40分鐘之內就得以體現。

後續的系列研究表明，氯胺酮會對大腦產生持續作用，其可以快速誘導前額葉皮質中神經元棘突與樹突的生成，24小時後就能形成大量的成熟棘突。還有研究發現給小鼠注射艾氯胺酮數小時後，可以促進小鼠海馬齒狀回神經元的成熟，並且細胞增殖速度也同時上升。這些都有可能是抑鬱症緩解的作用機制。

艾氯胺酮，商業化的選擇

從2009年開始，製藥企業開始參與到氯胺酮抗抑鬱症藥物的研發中，但是他們不能直接使用氯胺酮。因為，氯胺酮已經被列為一項「通用藥物」，也就是說這種藥物已經相當普及，不再受到專利保護，製藥公司也無法通過專利來獲取收益。

因為，他們轉向氯胺酮的「近親」艾氯胺酮來獲得專利保護。在製藥公司第一項艾氯胺酮治療抑鬱症患者的試驗中，有68名高風險抑鬱症患者參與。結果使用艾氯胺酮的患者中，有40%在24小時內不再具有自殺傾向。

2018年5月，強生公司公布了兩項艾氯胺酮噴鼻劑III期臨床試驗的結果，「第一項研究結果表明，在治療難治型抑鬱症方面，艾氯胺酮能夠延長複發時間，第二項研究表明長期來看，並未發現新的安全性問題。」美國麻省總醫院精神疾病專家Maurizio Fava在一份聲明中表示。

在此次FDA批准之前，強生公司提交了5項關於該藥物的III期臨床結果：三項短期效果研究，一項持續性研究以及一項長期安全性研究，這些試驗共包括1700多人。在短期效果研究中，有一項結果顯示陽性，表示具有臨床上的顯著效果。根據一份備忘錄，此前的抗抑鬱藥物是在兩項陽性短期試驗的基礎上，才得以獲批。不過即使如此，2019年2月，FDA諮詢委員會以14票贊同，2票否定的結果，建議批准該藥品。

2019年3月5日，FDA正式做出了批准的決定。

成癮問題令人擔憂

投票反對批准艾氯胺酮的兩名FDA小組成員表達了對該藥物副作用、可能被濫用等問題的擔憂。在臨床試驗中，藥物副作用主要有出現遊離狀態和幻覺、頭暈、視線模糊等。在強生髮布的臨床報告中指出，大多數不良反應在給葯的第一天出現，並在24小時內就會消失。

FDA諮詢委員會委員，研究成癮和非法藥物使用的專家Lee Hoffer稱，20世紀90年代和21世紀初，氯胺酮是出現在娛樂場所的一種非法藥物，副作用與艾氯胺酮相似。哥倫比亞大學精神疾病專家Jeffrey Lieberman認為，「毫無疑問，這是一項重大進展。但是這種藥物仍然還有很多未知之處，特別是在長期使用的情況下。」

為了應對副作用對患者的影響，同時也避免濫用問題，FDA提醒使用者，這種藥物可能會影響他們的認知、判斷以及思維，為了避免副作用帶來的不利影響，藥物使用者需要至少在醫療機構監測兩個小時以上。

為了防止出現濫用的情況，FDA要求，這種藥物只能在經批准和認證的醫生辦公室或者醫療中心使用，禁止帶回家使用。也就是說，所有的患者都需要每周在醫療機構進行一到兩次的治療，在監督下吸入藥物。

參考鏈接：

https://journals.lww.com/clinicalneuropharm/Abstract/2015/09000/Augmentation_Therapy_With_Serial_Intravenous.10.aspx

https://www.washingtonpost.com/health/2019/03/06/biggest-advance-depression-years-fda-approves-novel-treatment-hardest-cases/?utm_term=.88e956fda2f8

https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/PsychopharmacologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM630970.pdf

https://www.npr.org/sections/health-shots/2019/03/04/700014137/fda-expected-to-approve-esketamine-nasal-spray-for-depression

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm632761.htm

https://www.bloomberg.com/news/features/2019-02-05/ketamine-could-soon-be-used-to-treat-suicidal-ideation

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16894061/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2935847/

https://www.biospace.com/article/johnson-and-johnson-s-esketamine-shows-promise-in-depression-clinical-trials/

《萬物》2019年2月刊現已上市

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