重磅！艾滋病毒與宿主免疫防禦系統相互對抗新機制被成功揭示

美國俄亥俄州立大學劉善慮教授實驗室近日在國際著名期刊PNAS發表文章，成功揭示了艾滋病毒HIV如何有效地對抗宿主免疫防禦系統，增強病毒從細胞表面釋放能力，從而促進艾滋病毒複製的相關機制。劉善慮教授的前研究生李銘華博士和於京佑博士以及美國國立衛生研究院Eric Freed實驗室的Abdul Waheed博士是這篇文章的共同第一作者；劉善慮教授為通訊作者，劉教授目前是俄亥俄州立大學大學傳染病研究所病毒和新發病原體項目聯合主任。

劉善慮實驗室2014年在PNAS上發表文章，首次在國際上報道TIM可以結合在細胞及病毒表面的磷脂醯絲氨酸(PS)，從而抑制艾滋和埃博拉等病毒的釋放。在這項最新的工作中，劉博士及其合作者通過對HIV相關基因在細胞及分子水平的分析，進一步發現HIV輔助基因（accessory gene）Nef 具有拮抗宿主抑制蛋白TIM的功能，從而使艾滋病毒能夠有效地從細胞膜釋放。詳細研究表明，Nef不僅可以加快TIM蛋白被宿主細胞內吞，而且還可以阻止TIM蛋白從包內運輸到細胞膜表面，最終導致TIM蛋白堆積在細胞自噬（autophagy）小體內。

Fig：HIV-1 Nef promotes internalization of TIM-1......(詳見原文的圖3)

「艾滋病毒和人體免疫系統一直處於戰爭狀態，而這樣的對抗使得病毒和宿主共同進化，也使得病毒從一個物種傳播到另一個物種， 包括艾滋病毒。作為一個非常年輕的病毒，人類艾滋病毒HIV也因為編碼數個輔助基因，包括Nef，而使機體一系列先天免疫防禦機制失靈。我們的研究結果表明，Nef可以通過不同路徑拮抗TIM，從而促進病毒的釋放及下一步感染」，劉善慮解釋說。

該研究報告的共同作者，美國國家癌症研究所（NCI）的Eric Freed博士說，「傳統上科學家認為細胞是被病毒利用的被動機器，整體上是對病毒有益。近年來，病毒學家越來越認識到細胞已經進化出複雜的防禦機制來對抗各種病毒感染，然而病毒也相應進化出抵抗細胞先天免疫的有效機制」。Eric Freed 博士是美國NCI艾滋病毒動態及複製項目的主任。

「這項研究還發現，TIM與另一組抗病毒因子（稱為SERINC蛋白質）之間存在著有趣的相互作用關係， 而且兩者都可以被Nef拮抗」。Freed博士補充說。

劉善慮教授認為，科學家理解這些病毒與宿主相互對抗的關係是至關重要的，因為艾滋病毒確實是個超級明星，非常善於對付宿主的種種限制因子；我們通過深入研究它們之間的對抗與反對抗關係，希望有朝一日能夠找到潛在的根除艾滋病的新方法。

Significance

TIM proteins inhibit release of HIV-1 and other enveloped viruses. However, it is currently unknown whether and how the virus counteracts this restriction. In this work, we demonstrate that Nef proteins of HIV-1 and other lentiviruses function as antagonists to overcome the TIM-mediated restriction. TIM-1 is more potent at inhibiting release of Nef-deficient HIV-1 relative to wild-type (WT) HIV-1, and ectopic expression of Nef relieves this restriction. Interestingly, we find that SERINC proteins potentiate TIM-mediated inhibition of HIV-1 release likely by stabilizing TIM-1 expression. Our work reveals a role for lentiviral Nef in antagonizing TIMs, in part through SERINCs.

Abstract

The T cell Ig and mucin domain (TIM) proteins inhibit release of HIV-1 and other enveloped viruses by interacting with cell- and virion-associated phosphatidylserine (PS). Here, we show that the Nef proteins of HIV-1 and other lentiviruses antagonize TIM-mediated restriction. TIM-1 more potently inhibits the release of Nef-deficient relative to Nef-expressing HIV-1, and ectopic expression of Nef relieves restriction. HIV-1 Nef does not down-regulate the overall level of TIM-1 expression, but promotes its internalization from the plasma membrane and sequesters its expression in intracellular compartments. Notably, Nef mutants defective in modulating membrane protein endocytic trafficking are incapable of antagonizing TIM-mediated inhibition of HIV-1release. Intriguingly, depletion of SERINC3 or SERINC5 proteins in human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) attenuates TIM-1 restriction of HIV-1 release, in particular that of Nef-deficient viruses. In contrast, coexpression of SERINC3 or SERINC5 increases the expression of TIM-1 on the plasma membrane and potentiates TIM-mediated inhibition of HIV-1 production. Pulse-chase metabolic labeling reveals that the half-life of TIM-1 is extended by SERINC5 from

DOI: 10.1073/pnas.1819475116

本文來源：美國俄亥俄州立大學新聞

https://news.osu.edu/researchers-uncover-new-facets-of-hivs-arms-race-with-human-defense-system/

本期編輯：hantavirus

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