Nature醫學：為什麼胖了？或許是因為瘦素基因失調

肥胖是一種疾病，影響著全球6.5億人。當我們看著體重秤上的數字感慨，非常想知道為什麼會變胖，為什麼我們會比別人更容易胖。科學家們也在試圖找出答案。

近日，洛克菲勒大學的科學家與西奈山醫學院合作者發現，在小鼠身上，調節瘦素（Leptin）分泌的細胞機制發生改變，可能會導致一種肥胖。而這種肥胖可以用瘦素療法進行治療。來自人類遺傳學研究的證據進一步表明，類似的機制可能導致一部分患者肥胖。

研究結果以「Dysregulation of a long noncoding RNA reduces leptin leading to a leptin-responsive form of obesity」為題發表在《Nature Medicine》雜誌上。

瘦素如何調節肥胖？

瘦素是一種由脂肪細胞分泌的激素，是機體抵抗肥胖的重要物質，可抑制食慾、維持體重和血糖平衡。25年前，洛克菲勒基金會科學家Marilyn M. Simpson教授發現了瘦素。「我們已經了解了很多關於瘦素的知識，」研究助理、論文主要作者Olof Dallner表示，「但是圍繞它的作用機制卻一直是個謎。」

據了解，編碼瘦素的基因受相鄰的DNA序列和調控因子的調控，這些調控因子在脂肪細胞中激活瘦素基因，並控制瘦素的生成量。在探索這一過程時，Dallner和他的同事們將注意力集中在其中一個調節因子上，即長鏈非編碼RNA (long non-coding RNA，簡稱lncRNA)。

當研究人員設計了沒有這種特定lncRNA的小鼠並喂以高脂肪食物時，結果發現小鼠變胖了，它們脂肪細胞產生的瘦素水平明顯減少。這一不尋常的發現向科學家們表明，如果沒有lncRNA的幫助，瘦素基因無法表達正常水平的瘦素。相比之下，一組餵食相同食物的對照組小鼠體重增加，併產生了預期水平的瘦素。

此外，當這些低瘦素水平小鼠接受瘦素注射治療時，它們的體重減輕了。換句話說，瘦素「治癒」了它們。研究人員說，這提出了一種令人興奮的可能性，即一些由類似的基因異常導致肥胖的人也可以通過瘦素療法減肥。瘦素的一種藥物形式在2014年獲得了FDA的批准。

一項全基因組關聯研究(GWAS)的大型研究的數據也證實了這一觀點——確實存在具有這種潛在瘦素抑制突變的肥胖人群。該研究包括4.6萬多人的完整基因圖譜，結果顯示， lncRNA發生改變的人，瘦素水平較低。

一種潛在的治療方法

「目前，尚不清楚有多少肥胖患者是瘦素基因失調造成的，但我們有理由相信，瘦素可能導致多達10%的肥胖病例。」Dallner如是說道。

Dallner花了近9年時間致力於這項研究。對他來說，肥胖人群的異質性（不同的人因為不同的原因而肥胖）是這項研究中最有趣的發現。他說，「我們開始研究小老鼠體內的瘦素基因，最後得出的結論是，不同的機制可能結果也不一樣。」

他進一步解釋說，大多數肥胖的人會對瘦素產生抗藥性（瘦素通常會抑制他們的食慾），因為他們有很多脂肪。脂肪細胞產生大量瘦素，隨著激素的累積，大腦似乎停止了對瘦素的反應。但是有很大一部分人肥胖，他們的瘦素水平相對較低。我們現在認為，他們中的許多人可能擁有這些或類似的基因變異，影響瘦素基因的表達。這使得他們從早期就開始減少瘦素水平，容易比其他人更飢餓。

然而，這些人對這種激素仍然很敏感。早期的臨床研究表明，瘦素水平較低的肥胖者在接受瘦素治療後，體重確實顯著減輕。但到目前為止，人們還不清楚這些病例背後可能的機制。

雖然lncRNA和瘦素基因之間的確切相互作用還不清楚，但毫無疑問，這兩者是有聯繫的。Dallner說，「當我們研究lncRNA時，我們意識到它完全與瘦素共同調控。它在瘦素表達的地方表達。瘦素下降時，lncRNA下降，反之亦然。」

總之，這項研究提供了第一個實驗證據，證明肥胖的發病機制與糖尿病一樣，可能是由瘦素抵抗或瘦素表達減少引起的。此外，研究結果表明，即使瘦素水平升高的個體，只要他們的脂肪量低於正常水平，也可能對瘦素治療產生反應。因此，這些發現對瘦素治療部分肥胖的潛在作用具有直接意義。

又到了春暖花開，藏不住肉的季節。三月不減肥，全年徒傷悲。來吧，讓我們運動起來，甩肉正當時。

責編：探索君

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參考資料：

1）Scientists identify genetic factors that may cause some people to become obese

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