JEM：曹雪濤團隊發現抗病毒先天免疫新調控通路！

新聞 03-12

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Ruthy

導讀

先天性免疫是宿主抵禦病毒感染的第一道防線，在宿主清除病毒過程中發揮關鍵作用。病毒進入機體後，能刺激人體的巨噬細胞、淋巴細胞以及體細胞產生干擾素（IFN）和一系列細胞因子來抵抗或清除病毒，而組蛋白的翻譯後修飾（PTM）已被證明在該過程的表觀遺傳調控中扮演重要角色。近日，浙江大學醫學院的曹雪濤團隊發現了一條全新的抗病毒先天免疫PTM通路——賴氨酸乙醯轉移酶8（KAT8）的調控作用，這意味著或有望開啟病毒感染治療的新征程！

懷疑：

KAT8與抗病毒先天免疫是否有關？

組蛋白的乙醯化是一種重要的表觀遺傳修飾，其與染色質的組裝形式尤其是染色質的解聚及疏鬆程度密切相關。不同的乙醯化程度決定了染色質特定位點基因的表達強弱，並進一步影響到DNA複製與修復、細胞分化及發育等多種生理過程，主要受到組蛋白乙醯轉移酶(HATs)和組蛋白去乙醯化酶(HDACs)催化，而MYST正是人類HATs的4大家族之一，在調節基因轉錄、DNA損傷修復和腫瘤發生髮展等方面發揮重要作用。MYST家族蛋白在多種細胞中廣泛分布，KAT8在免疫細胞（巨噬細胞、樹突狀細胞等）中尤其普遍表達，那麼，KAT8與抗病毒先天免疫是否有關？

驗證：

KAT8在抗病毒先天免疫中扮演重要角色

想要明了KAT8在抗病毒先天免疫中的作用，自然免不了siRNA功能篩選實驗。研究人員利用病毒感染刺激腹腔巨噬細胞產生的1型干擾素（IFN1）對包括KAT8在內的5種MYST家族成員進行篩選，發現只有KAT8的敲低能有效促進水皰性口炎病毒（VSV）導致的IFN1生成，而骨髓源性樹突狀細胞若敲低KAT8也有同樣效果，這就說明KAT8可選擇性地抑制病毒感染時巨噬細胞和樹突狀細胞IFN-1的產生。

敲低KAT8抑制IFN-1產生

研究人員進一步對VSV病毒感染的小鼠進行治療，發現KAT8敲低的小鼠體內VSV病毒濃度與複製次數顯著低於KAT8正常的小鼠，同時KAT8敲低小鼠存活率也顯著高於對照組，這意味著敲低KAT8不僅能有效降低病毒感染率，還能顯著增加病毒感染的存活率。

敲低KAT8降低小鼠病毒感染率

真相：

KAT8與IFN-1的「此消彼長」

研究人員發現，KAT8並不影響病毒感染過程中各項通路的激活，那麼，敲低KAT8究竟是如何阻止病毒感染的？他們通過分析磷酸化誘導的下游信號傳導途徑組分的激活解開了這一謎團。結果顯示，KAT8能夠直接通過MYST結構域與轉錄因子——干擾素調節因子3（IRF3）進行交互。換句話說，KAT8正是利用自身的乙醯轉移酶活性使IRF3乙醯化，IRF3是誘導IFN1的啟動子，當其被乙醯化後自然難以發揮誘導作用。因此，KAT8將直接影響到IFN1的募集。KAT8表達越多，IFN1募集受影響就越嚴重，抗病毒先天免疫受制也越明顯，這就是二者的「此消彼長」，也是抗病毒治療的新契機。