軍事醫學研究院唐麗/賀福初團隊揭示肝損傷再生與修復新機制

急性肝衰竭(Acute liver failure, ALF)是一種短時間內肝臟功能迅速喪失的疾病。病毒感染、藥物、毒物、自身免疫性炎症等都可能會誘導ALF的發生,近年來,藥物誘導的肝損傷逐漸成為導致ALF的主要原因。雖然正常肝臟具有強大的再生能力,但在遭受嚴重損傷後,其再生修復能力會顯著下降,甚至導致死亡。不容忽視的是,儘管人們對正常肝臟切除後再生的機制已經有了充分的認識,但是對肝臟嚴重受損後調控其再生的機制卻不甚清楚。因此,闡明急性損傷後肝臟微環境中介導組織再生和修復的細胞和分子機制具有明顯的緊迫性和必要性。

來自軍事科學院軍事醫學研究院生命組學研究所/國家蛋白質科學中心(北京)的唐麗研究員與賀福初院士團隊於3月6日在國際著名學術期刊《自然·通訊》在線發表研究論文,發現中性粒細胞及其釋放的中介物活性氧(reactive oxygen species, ROS)能夠調控巨噬細胞由促炎表型轉換為促修復表型,進而促進肝臟再生與修復。這一發現不僅揭示了先天免疫細胞協作促進肝臟損傷修復的全新機制,且為急性肝損傷及肝衰竭的治療提供了潛在的醫學價值。

目前，人們已充分認識到炎症反應對於組織再生與修復的重要性。在炎症介導的再生與修復反應中,巨噬細胞起到關鍵性作用。有意思的是，在炎症發生過程中,巨噬細胞既能夠促進炎症發生,又能夠促進炎症修復與組織再生。這一看似矛盾的現象,正是因為巨噬細胞具有很強的可塑性,可隨著微環境信號的調控而變換表型。研究發現,在組織損傷到修復的不同階段,巨噬細胞會由促炎的表型轉換為促修復的表型,進而促進組織穩態的恢復。肝損傷過程中,中性粒細胞能夠釋放大量的活性氧(ROS)。當介導吞噬細胞ROS產生的NADPH氧化酶2(Nox2)缺陷後,肝臟修復顯著延遲,巨噬細胞轉換受阻,與中性粒細胞清除小鼠結果一致。這些研究證實中性粒細胞通過ROS促進巨噬細胞向促修復的表型轉換及肝臟修復。進一步的信號機制研究發現,ROS可能通過促進巨噬細胞中AMPK的活化,誘導其轉換為促修復表型。該研究也提示靶向促炎物質的「抗炎治療」可能會對組織的再生修復產生負面影響,因此「促修復治療」的策略可能會優於傳統的「抗炎治療」策略。

綜上，該研究發現了中性粒細胞與巨噬細胞協作在肝臟再生與修復中的重要作用;系統揭示了肝臟微環境中調控巨噬細胞表型轉換的細胞與分子機制;使人們重新認識了中性粒細胞及ROS這類傳統觀念中具有促炎功能的細胞或分子,可能發揮的促修復功能,為急性肝損傷的治療策略提供了新的思路。

據悉,該研究的通訊作者為唐麗研究員和賀福初院士,第一作者為楊文婷博士和博士生陶元東。

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