酒精性肝炎的治療進展

酒精性肝炎

急性酒精性肝炎於1961年被首次報道，其臨床癥狀包括黃疸、厭食、噁心、上腹痛、肝腫大、發熱等。當今，人們普遍認為重症酒精性肝炎是慢性酒精性肝病（ALD）基礎上出現的急性肝功能失代償。美國國立衛生研究院酒精濫用與中毒研究所於2016年明確定義並出版了有關酒精性肝炎詳細的診斷標準，包括飲酒史：酗酒史＞5年，近期飲酒＞6個月，黃疸出現前戒酒時間＜60 d，飲酒量：男性＞50~60 g/d、女性＞40 g/d；典型臨床表現為黃疸，並伴有其他非特異性體征和癥狀，包括不舒適感、肝腫大、肝功能失代償（腹水、腦病、細菌感染、靜脈曲張出血）；血清膽紅素＞3 mg/dl（＞50 mol/L）、AST＞50 U/ml、AST/ALT＞1.5。雖然黃疸是酒精性肝炎的典型徵象，但並不是所有潛在性ALD患者的黃疸都歸因於酒精性肝炎。在ALD患者中，除了急性酒精性肝炎外，其他幾種情況也可引起黃疸，包括嚴重的膿毒症、膽道梗阻、瀰漫性肝細胞肝癌、藥物性肝損傷和缺血性肝炎等。

酒精性肝炎的發病機制複雜，目前尚不完全清楚。大量研究顯示，炎症是酒精性肝炎重要發病機制之一，表現為大量炎症細胞浸潤和肝內多種炎症基因上調。越來越多的證據表明，酒精性肝炎的炎症是由危險相關分子模式（DAMPs）和病原體相關分子模式（PAMPs）引起。過度飲酒及炎症導致肝細胞和非實質細胞損傷，進而產生DAMPs；PAMPs則是由腸道易位的細菌產生。慢性飲酒抑制宿主的抗菌防禦，誘導腸道細菌過度生長及菌群失調，增加腸上皮細胞通透性和細菌易位，導致PAMPs水平升高。酒精性肝炎相關肝衰竭發生的另一重要機制是肝臟再生不良。肝臟在損傷或部分缺失後具有很強的再生能力，但在重症酒精性肝炎患者中，這種再生能力似乎嚴重受損，導致肝衰竭及高死亡率。

在過去的幾年中，ALD及酒精性肝炎研究領域的主要實驗進展之一是在慢性酒精餵養的小鼠中加入急性飲酒模型的探索與建立（即慢性酒精餵養聯合急性飲酒模型），該模型概括了人類酒精性肝炎的相關特徵, 如肝臟中性粒細胞浸潤是酒精性肝炎的標誌之一。在慢性酒精餵養的小鼠肝臟中較少觀察到中性粒細胞，然而，加入急性飲酒改進後的模型小鼠肝臟中可見到明顯中性粒細胞浸潤，炎症反應顯著。這一模型在近幾年被廣泛應用, 利用這一模型，科研人員識別了與肝臟炎症及損傷相關的多種炎症介質、miRNAs、細胞外小泡，並測試了多種化合物和藥物對酒精性肝炎的潛在治療作用。這些臨床前研究結果目前正逐步向臨床研究轉化。例如，研究證明IL-22蛋白和IL-1受體拮抗劑能有效地改善慢性酒精餵養聯合急性飲酒模型小鼠的肝損傷及炎症，目前正在開展治療酒精性肝炎患者的臨床試驗。

在既往的40年中，酒精性肝炎治療的基石仍然為戒酒、營養支持和皮質激素，美國食品藥品監督管理局（FDA）未批准任何新的靶向性治療藥物。近20年，許多潛在的治療酒精性肝炎的新靶標逐漸被確定，其中針對重症酒精性肝炎的一些藥物目前正在進行臨床試驗，包括阿那白滯素（IL-1受體拮抗劑）、鋅（改善腸道屏障功能）、乳酸桿菌GG（改善腸道菌群失調）、ULX-103（抑制TLR 4）和Selonsertib（ASK 1抑製劑，阻斷ASK 1及其下游p38激酶）等主要針對重症酒精性肝炎炎症調控的臨床藥物試驗。基於IL-22潛在顯著的臨床受益(如抗氧化、抗凋亡、抗菌和抗脂肪變)和有限的副作用，目前也在重症酒精性肝炎的患者中進行臨床試驗。粒細胞集落刺激因子（G-CSF）在同一研究團隊的兩項針對重症酒精性肝炎患者的小型臨床試驗中也顯現了一些療效。然而，由於缺少G-CSF治療酒精性肝炎的臨床前動物實驗資料，未來G-CSF用於重症酒精性肝炎的治療仍需要進行大型的臨床試驗來證實其療效。

肝移植是包括ALD在內的終末期肝病的唯一治癒性措施。在許多中心，ALD肝移植前需要戒酒6個月。然而，重症酒精性肝炎患者缺乏有效的治療方法，短期呈現高死亡率。2011年，Mathurin博士及其同事研究發現，對一線治療無應答的重症酒精性肝炎患者進行早期肝移植（戒酒時間＜6個月）可以顯著改善其生存率。此後，在美國及一些歐洲國家，對重症酒精性肝炎患者相繼開展了早期肝移植，3年生存率良好。然而，出於對戒酒時間不足6個月是否會增加移植後復飲風險的憂慮，重症酒精性肝炎患者進行早期肝移植仍然是一個具有挑戰性的領域。

總之，在過去十年中，在美國國立衛生院酒精濫用與酒精中毒研究所、其他資助機構以及製藥公司的共同努力下，酒精性肝炎轉化及臨床研究已經取得了重大進展。期待在不久的將來能有更有效的藥物及療法用於重症酒精性肝炎的治療。

引證本文：高斌, Vijay H. Shah. 酒精性肝炎新進展[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(3): 465-468.

作者：臨床肝膽病雜誌 來源：臨床肝膽病雜誌

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