中國科學家揭示流感病毒抗原變異的決定性位點突變規律

2019年3月9日，國際期刊Molecular Biology and Evolution在線發表了蘇州系統醫學研究所吳愛平課題組的最新研究成果「Cluster-transition determining sites underlying the antigenic evolution ofseasonal influenza viruses」。該研究揭示了關於兩種主要威脅人類健康的季節性流感病毒（甲型H1N1和H3N2）發生抗原變異的決定性位點突變的支配規律，將為流感病毒的變異監測預警和疫苗株選擇提供重要指導。

流感病毒的頻繁突變，使得病毒能夠快速地逃避宿主的免疫壓力，導致毒株間顯著的抗原變異、流感的季節性流行以及疫苗保護的失效等。而季節性流感A(H1N1)和A(H3N2)的反覆變異和流行，給人類社會帶來了巨大的公共衛生壓力和疾病負擔。因此，對於季節性流感病毒抗原變異規律的研究，不僅有助於我們深入掌握病毒的進化變異趨勢，還能直接指導流感疫苗株的選取，具有重要的理論意義和實際價值。

為了識別出流感病毒抗原變異（即抗原類替換）背後的關鍵性位點突變，吳愛平課題組開發了一個基於機器學習的抗原決定性位點識別方法RECDS，通過整合病毒序列、結構和進化信息，系統地度量了流感病毒主要抗原蛋白HA上每個位點在整個流感病毒進化歷史中的抗原貢獻，識別出了季節性流感A(H3N2)和A(H1N1)抗原變異過程中最關鍵的10-15個決定性突變位點。

研究發現，流感病毒A(H3N2)的抗原類替換決定性位點主要分布在HA蛋白的受體結合區（RBD）附近，而A(H1N1)除了分布在RBD區外，還分布在另外一個殘留酯酶區域（ED），這表明兩種亞型病毒既採用了一致的突變策略，又有自身特異性的變異機制。這也一定程度上給出了為什麼甲型H3N2病毒抗原變異快而甲型H1N1病毒抗原變異相對較慢的原因。

除此之外，該研究進一步通過結合病毒進化信息，從位點角度刻畫出了每個關鍵位點在抗原變異過程中的氨基酸突變的特徵和歷史，並從病毒角度描繪出了抗原變異過程中的整體關鍵位點突變軌跡和支配規律。上述研究結果一方面深化了對於流感病毒變異規律的機制認識，另一方面為病毒變異監測和疫苗株推薦提供了關鍵位點靶標。

圖：流感病毒抗原變異支配性位點動態突變路徑

中國醫學科學院蘇州系統醫學研究所吳愛平課題組的權麗君博士為該項工作的第一作者，吳愛平研究員為通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃、國防科技創新特區項目、醫科院醫學與健康科技創新工程、國家和江蘇省自然科學基金以及江蘇省六大人才高峰等項目的共同支持。

吳愛平課題組

吳愛平課題組是以吳愛平研究員為負責人的傳染病生物信息學團隊。課題組成立於2016年，迄今已有5名工作人員、1名博士後和研究生3人，成員背景覆蓋了機器學習建模、病毒學、免疫學、基因組學和生物信息學等多個互補學科。課題組致力於發展新的計算方法和系統整合模型，研究傳染病（如寨卡和流感等病毒感染性疾病）的病原進化變異規律及宿主免疫反應模式等。課題組成員秉持著嚴謹與創新、合作與交流的科研理念，通過整合病毒序列、結構、功能以及流行學數據等多層次信息，在病毒的進化變異規律上有系統性發現，在宿主免疫定量建模方面取得了持續性進展，並在領域相關的期刊上發表了多篇代表性論文。

ABSTRACT：

Seasonal influenza viruses undergo frequentmutations on their surface hemagglutinin (HA) proteins to escape the hostimmune response. In these mutations, a few key amino acid sites are associatedwith significant antigenic cluster transitions. To recognize thecluster-transition determining sites of seasonal influenza A/H3N2 and A/H1N1viruses systematically and quickly, we developed a computational model namedRECDS to evaluate the contribution of a specific amino acid site on the HAprotein in the whole history of antigenic evolution. In RECDS, we ranked all ofthe HA sites by calculating the contribution scores derived from the forest ofgradient boosting classifiers trained by various sequence-based andstructure-based features. With the RECDS model, we found out that the sitesdetermining influenza antigenicity were mostly around the receptor-bindingdomain both for the influenza A/H3N2 and A/H1N1 viruses. Specifically, half ofthe cluster-transition determining sites of the influenza A/H1N1 virus werelocated in the vestigial esterase domain and basic path area on the HA, whichindicated that the differential driving force of the antigenic evolution of theA/H1N1 virus refers to the A/H3N2 virus. Beyond that, the footprints ofsubstitutions responsible for antigenic evolution were inferred according tothe phylogenetic trees for the cluster-transition determining sites. Themonitoring of genetic variation occurring at these cluster-transitiondetermining sites in circulating influenza viruses on a large scale willpotentially reduce current assay workloads in influenza surveillance and theselection of new influenza vaccine strains.

1. Lijun Quan, Chengyang Ji, Xiao Ding, Yousong Peng, MiLiu,Jiya Sun,Taijiao Jiang, Aiping Wu.Cluster-transition determining sitesunderlying the antigenic evolution of seasonal influenza viruses.MolecularBiology and Evolution, msz050, https://doi.org/10.1093/molbev/msz050

2.蘇州系統醫學研究蘇：吳愛平課題組揭示流感病毒抗原變異的決定性位點突變規律

http://www.ismsz.cn/Index/Page/77a7ceeb-3038-4fdd-bb7c-ddba6249ffdf

本期編輯：Annabella

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