Nature新證據！「神葯」二甲雙胍或可對抗「最壞」乳腺癌

三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中「最難治療」的一種類型，在年輕女性中更為常見。之所以稱為「三陰」，是因為乳腺癌常規的3個主要治療靶點——雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體2（HER-2）——均為陰性。所以三陰性乳腺癌缺乏有效的靶向葯，多數患者只能依靠化療，且療效不佳，容易複發和轉移。

3月9日，這一空白被打破：FDA批准PD-L1抗體Tecentriq與Abraxane（白蛋白紫杉醇）聯合使用，作為三陰性乳腺癌的一線治療方案。Tecentriq也成為第一款用於治療三陰性乳腺癌的免疫藥物。

除了PD-L1，還有一款耳熟能詳的藥物在乳腺癌領域展露出潛力，它就是「神葯」二甲雙胍（Metformin），一款治療糖尿病的主流藥物。

3月6日，這一最新研究成果刊登在《Nature》期刊：來自芝加哥大學癌症研究所的Marsha Rosner教授帶領團隊以小鼠為模型，證實「二甲雙胍 血紅素」 可抑制三陰性乳腺癌腫瘤生長。

長款「老」葯首次聯合

二甲雙胍發現於1922年，自1957年以來一直應用於2型糖尿病治療，負責減少肝臟的葡萄糖產生並增加胰島素敏感性。2016年，二甲雙胍被評選為美國第四大處方葯。近幾年的研究顯示，二甲雙胍有直接抗癌的潛能，可以抑制腫瘤細胞的增殖。

相比於二甲雙胍，血紅素（heme）更「老」——1853年科學家們首次從血液中結晶出血紅素，現被用於治療血紅素合成缺陷（這一缺陷會引發卟啉症）。

在這項新研究中，科學家們首次將這兩款老葯聯合使用。「我們闡明了一種新的機制。」 Marsha Rosner表示道。

聯合抑制三陰性乳腺癌

在最新研究中，科學家們發現，血紅素的主要抗癌靶點是轉錄因子BACH1。

BACH1通常在三陰性乳腺癌中高度表達，並且是癌症轉移所必須的。這一蛋白會靶向線粒體代謝。它通過與特定DNA序列結合來控制遺傳信息的轉錄速率（從DNA到信使RNA），進而抑制線粒體電子傳遞鏈基因的轉錄。

當BACH1高表達時，細胞會失去能源供給。更重要的是，研究證實BACH1蛋白並非「必不可少」，所以通過藥物抑制它，不會造成明顯的副作用。

所以，研究人員推測，利用血紅素處理癌細胞後，BACH1表達量會減少，進而導致缺失BACH1的癌細胞改變代謝途徑。這一改變，有利於二甲雙胍發揮「抗癌作用」（抑制癌細胞的線粒體呼吸）。

小鼠試驗證實了這一推測：當血紅素和二甲雙胍聯合使用，能夠顯著抑制小鼠體內腫瘤的生長。

這表明，添加血紅素，可以增加癌症對於二甲雙胍的敏感性。「研究結果強調，BACH1是線粒體代謝的關鍵調節因子，也是三陰性乳腺癌響應二甲雙胍治療的決定性因素。」 Marsha Rosner解釋道。

考慮到BACH1除了三陰性乳腺癌之外，還在肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌等多種癌症中表達，所以研究團隊認為，這一抗癌策略有望在更多的癌種中發揮潛能。

責編：探索君

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參考資料：

1）Old drugs bring new hope to a cancer that lacks precision therapy

2）Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism

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