為什麼隨著衰老出現的基因突變會導致癌症的發生？

本文系生物谷原創編譯，歡迎分享，轉載須授權！

谷 君 說

衰老以無數種方式提高癌症發生風險。雖然我們專註於DNA損傷的累積，但我們的免疫系統也起著重要的作用，並且隨著年齡的增長趨於消退。

為什麼隨著衰老出現的基因突變會導致癌症的發生？

文/ dingka

隨著年齡的增長，我們的身體不可避免地會惡化。一些變化，如白髮和皺紋，很容易看到。其他人，如高血壓，往往被忽視，但可能是致命的。

隨著我們的身體顯示出衰老的跡象，我們的基因組也是如此。損害來自改變我們DNA的化學反應，以及複製時引入的錯誤。我們的細胞可以抵禦這些破壞，但這些機制並非萬無一失，細胞會在一生中逐漸累積DNA損傷。

由於這種損害，你的基因組在每個細胞中都變得不太一樣。當細胞分裂時，它將傳遞這些變化，並且隨著它們的積累，存在越來越多的效應。

如果這些變化，我們稱之為突變，切斷控制細胞增殖和存活的系統，這可能導致癌症的發生。

保護基因組

近10％的癌症患有家族性成分。像BRCA1和TP53這樣的基因是最著名的癌症易感基因之一，它們都參與協調細胞對DNA損傷的反應。

BRCA1有助於修復特定類型的DNA損傷，其中兩條DNA鏈都被破壞。遺傳有缺陷的BRCA1基因會增加乳腺癌和卵巢癌的終生風險。

當DNA修復機制崩潰時，細胞可以累積數量驚人的突變，癌症幾乎不可避免。

除遺傳學外，環境和生活方式因素的複雜組合可以改變癌症風險。

當我們閱讀癌症的基因組時，可以將突變歸因於某些類型的壓力。例如，UV輻射會融合某些DNA鹼基。紫外線損傷特徵在黑色素瘤中很大，這是一種與陽光照射有關的癌症。

吸煙者和非吸煙者的肺癌具有不同的突變模式，因為香煙煙霧中的化學物質會攻擊DNA。

我們也可以使用這種方法來診斷有缺陷的DNA修復，因為每個缺陷都會觸發特徵性的突變模式。通過這種方式，突變特徵可以幫助我們理解癌症發展的原因。

一個滴答作響的遺傳時鐘

吸煙，紫外線輻射和X射線都會損害DNA，但損傷也來自細胞內存在的反應分子。這些分子是生命化學的基礎 - 例如，取水。

水是一種非常活潑的分子，可以對我們的DNA造成傷害。在癌症或正常細胞中最常見的突變之一是水分子與甲基化DNA反應。

DNA甲基化是一種小的化學修飾，在我們的遺傳密碼之上起到了路標的作用。它有助於控制哪些基因被打開或關閉。這種微調對於正常發育至關重要，但甲基化也使DNA更容易受到損害。大多數這些事件很快得到修復，但損害是無情的，有些是偷偷摸摸的。

甲基化損傷是衰老基因組的最突出特徵。它是如此普遍和可靠，它被提出作為一個標誌著衰老的分子鐘。但我們的新研究表明，這個過程在某些人中發生得更快。

我們發現並研究了三個人，他們修復甲基化損傷的途徑已經破裂。他們都缺乏一種名為MBD4的DNA修復蛋白，導致甲基化損傷明顯積累 - 好像它們的細胞過早衰老一樣。

這三種疾病在30多歲時就形成了一種侵襲性白血病，這種癌症通常直到患者處於60或70歲時才能看到。

甲基化損傷在大多數癌症中起作用，但在這些病例中，它是該疾病的主要驅動因素。

儘管MDB4完全失活 - 正如三位參與者所發生的 - 極為罕見，但我們的研究結果提出了DNA修復中更微妙的差異如何影響癌症風險的問題，特別是在衰老的背景下。

轉回時鐘

衰老以無數種方式提高癌症發生風險。雖然我們專註於DNA損傷的累積，但我們的免疫系統也起著重要的作用，並且隨著年齡的增長趨於消退。

生活方式因素 ：例如肥胖，壓力和飲食，也會提供一生累積的累積風險。

了解這些因素之間的相互作用是找到有效傳播與衰老相關的健康後果的策略的關鍵。

我們的研究有助於梳理DNA損傷在不同疾病過程中的貢獻。我們的研究結果表明，有些人比其他人累積更多的DNA損傷 - 他們的時鐘滴答更快 - 並且測量這些差異可能有助於發現有患癌症風險的人，或者幫助他們配合更有效的治療方法。

原始資訊：

1. MBD4 guards against methylation damage and germ line deficiency predisposes to clonal hematopoiesis and early-onset AML

2. Signatures of mutational processes in human cancer

3. Pathogenic Germline Variants in 10,389 Adult Cancers

4. Time doesn"t heal all wounds: How DNA damage as we age causes cancer

- End ▎生物谷 Bioon.com -

想要了解更多資訊內容，

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！