生物物理所提出靶向內質網蛋白質氧化摺疊通路治療宮頸癌新策略

近日，《柳葉刀》旗下EBioMedicine 雜誌在線發表了來自中國科學院生物物理研究所的研究論文「Targeting the functional interplay between endoplasmic reticulum oxidoreductin-1α and protein disulfide isomerase suppresses the progression of cervical cancer」。該研究發現了負責內質網蛋白質氧化摺疊的主要通路在宮頸癌發生中起重要作用，破壞該通路得以有效抑制宮頸癌進展。

宮頸癌是一種在女性中發病率和死亡率均位居前列的惡性腫瘤。儘管宮頸癌疫苗已經在預防宮頸癌方面起重要作用，但目前的治療手段仍主要為手術、放療和化療。這些手段的風險和副作用較大，病人生存質量也有待提高。因此創新治療手段、探索有效靶標成為亟待解決的問題。癌細胞有旺盛的生命活動和失控的生長勢頭，其蛋白質的合成和加工也異常活躍。許多細胞因子和膜受體分子都富含二硫鍵，需要通過分泌途徑經過氧化摺疊。在細胞內質網中，蛋白質氧化摺疊的主要通路由巰基氧化酶Ero1α和蛋白質二硫鍵異構酶PDI構成。PDI負責催化底物蛋白中二硫鍵的形成，而Ero1α則負責為PDI 提供上游氧化力，這一過程消耗O2，同時產生H2O2。

該研究首先通過檢測臨床樣本及組織晶元中Ero1α的蛋白表達，發現Ero1α在宮頸癌中明顯上調，其表達量與宮頸癌的惡性程度呈正相關，與病人預後呈負相關。在宮頸癌細胞系HeLa中將ERO1A基因敲除後，癌細胞的生長速度明顯減慢，遷移和侵襲能力下降，在小鼠皮下成瘤的能力也明顯減弱，這一現象可通過H2O2-相關的上皮間充質轉化(EMT)機制實現。隨後，通過定點突變、活力測定以及蛋白互作等實驗，研究者發現Ero1α與其下游的搭檔蛋白PDI相互作用的關鍵位點為Ero1α的101位纈氨酸殘基(Val101)，該位點特異地識別PDI的催化結構域。突變該位點之後，Ero1α-PDI相互作用被破壞、兩者複合物減少、Ero1α的氧化酶活力下降。表達Ero1αVal101突變體的HeLa細胞也呈現生長減緩、遷移和侵襲能力下降以及小鼠皮下成瘤能力降低的表型。

該研究首次將蛋白質氧化摺疊與宮頸癌聯繫起來，並揭示了其分子機制。鑒於Ero1α和PDI在許多癌症中均高表達，該工作從概念上證明開發靶向Ero1α-PDI互作界面的藥物有望作為抑制腫瘤生長和癌症發生的新策略。

中科院院士王志珍課題組副研究員王磊為論文的通訊作者，博士生張旖旎為論文的第一作者。該研究得到生物物理所研究員衛濤濤以及溫州醫科大學第一附屬醫院教授呂斌的支持，並受到國家重點研發計劃、國家自然科學基金以及中科院青年創新促進會等的資助。

圖示：破壞Ero1α-PDI的相互作用抑制宮頸癌進展

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