Structure：結構生物學研究揭示線粒體酶是如何引發細胞死亡的？

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細胞色素c是一種酶，它在線粒體產生能量中起重要作用。此外，它還涉及發出危險問題的信號，這些問題涉及細胞凋亡或程序性細胞死亡。使用固態核磁共振，格羅寧根大學副教授Patrick van der Wel及匹茲堡大學的同事們發現，細胞色素c誘導的信號比預期的更好控制。結果於3月14日發表在《Structure》雜誌上。

如果細胞發生故障，身體想要在它們造成更多傷害之前擺脫它們。不同的信號可以驅使細胞通過細胞凋亡自我毀滅。廣泛的程序性細胞死亡會導致神經退行性疾病如亨廷頓舞蹈病的惡化。其中，誘導細胞凋亡的一種關鍵信號是心磷脂的氧化（心磷脂是一種磷脂，僅存在於細胞的發電站線粒體膜中）。 「線粒體有兩個膜，這種心磷脂主要存在於內膜中，」Van der Wel解釋道。 「當它被氧化並移動到外膜時，就會引發細胞凋亡。」

阻止心磷脂氧化的藥物也可以減少細胞死亡，並可以減緩動物模型中亨廷頓舞蹈病的進展。然而，細胞通過細胞色素c的催化活性加速氧化過程，細胞色素c是一種含有反應性血紅素基團的酶。 「這表明氧化事件不是偶然的，但也可能是細胞有用和理想的信號，」Van der Wel解釋說。

Van der Wel想要了解細胞色素c對心磷脂的氧化是如何通過研究酶與線粒體膜相互作用時的行為而發生的。為此，他使用了固態核磁共振，這種技術可以讓科學家研究分子中的原子，如蛋白質或脂質。 "通過核磁共振測量的原子信號受到原子周圍環境的影響。因此，蛋白質形狀的改變會改變信號。 Van der Wel將溶液中的細胞色素c與膜結合細胞色素c進行比較，以了解與膜的相互作用如何改變其結構。

「我們預計蛋白質會在膜內，處於展開狀態，暴露出反應性血紅素組。」然後血紅素會輕易氧化心磷脂。但是，結果顯示出不同的結果。 "酶不進入膜但與含有心磷脂的膜結構域結合，並保持摺疊狀態。然而，覆蓋血紅素組的蛋白質環有時會移開，將磷脂暴露於血紅素組。

該觀察結果表明，心磷脂在細胞凋亡中的作用在一定程度上受到調節，而不僅僅是對氧化條件的被動反應。這可能對細胞死亡起重要作用的疾病有影響。 「如果細胞色素c的活性形式仍然被摺疊，那麼就有可能開發出阻止其氧化心磷脂的藥物。」另一個可能的干預點是酶與特定膜結構域的結合。最後，線粒體的問題可以誘導細胞凋亡或僅受影響的線粒體的侵入性較小。 「如果我們能夠理解這種選擇是如何做出的，那麼我們也許能夠影響這一過程。」

原始資訊：

How a mitochondrial enzyme can trigger cell death

參考文獻：

Mingyue Li, Abhishek Mandal, Vladimir A. Tyurin, Maria DeLucia, Jinwoo Ahn, Valerian E. Kagan, Patrick C.A. van der Wel. Surface-Binding to Cardiolipin Nanodomains Triggers Cytochrome c Pro-apoptotic Peroxidase Activity via Localized Dynamics. Structure, 2019; DOI: 10.1016/j.str.2019.02.007

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