《自然》：糖皮質激素到底是抗癌還是促癌？科學家發現糖皮質激素會促進乳腺癌遠端轉移，或為精神壓力導致癌轉移原因 | 科學大發現

糖皮質激素著實是一種讓醫生患者又愛又恨的藥物。滿月臉水牛背、類固醇性糖尿病、骨質疏鬆等等副作用眾多，卻因為其強大的抗炎抗過敏抗休克抗毒素作用，在很多時候不得不用。

而腫瘤治療中，糖皮質激素同樣是一種必不可少的藥物。無論是直接用來治療惡性淋巴瘤，還是緩解腫瘤造成的腦水腫，亦或處理放化療和免疫治療的副作用，都不能少了糖皮質激素。另一方面，糖皮質激素的使用，卻也會降低免疫治療的效果。

最近，糖皮質激素又被發現可能會促進腫瘤轉移。瑞士巴塞爾大學的Milan Obradovi?和Mohamed Bentires-Alj等研究發現，乳腺癌進展過程中，糖皮質激素的使用，會激活遠處轉移灶中的糖皮質激素受體（ER），增加腫瘤定植，降低荷瘤小鼠存活率。相關研究發表在Nature上[1]。

這可能也是精神壓力導致癌症惡化的原因。

腫瘤那麼難治，很大一部分鍋要甩給腫瘤異質性[2]。一個人身上，原發瘤和轉移瘤，甚至同一個腫瘤里的不同部位，腫瘤的性質都有可能不同。特別是各種治療靶點的表達的變化，讓不同部分的腫瘤對治療的敏感性不同，在治療中很容易出現漏網之魚[3]。

除了影響治療外，腫瘤的另一大殺手鐧——轉移，也跟異質性有關[4]，尤其是那些在早期就轉移出來的轉移瘤，分家分得早，往往跟原發瘤差異巨大[5]。為了更深入地探究轉移瘤中的異質性，Milan Obradovi?和Mohamed Bentires-Alj等展開了研究。

早期形成的轉移瘤往往跟原發瘤差異巨大

研究人員將腫瘤細胞植入小鼠的乳房中，一段時間後切除原發瘤，觀察轉移瘤的生長情況，並對肺、肝、脾和卵巢等不同器官中的轉移瘤，以及血液中的循環腫瘤細胞，進行了全轉錄組分析。

通過對不同部位的轉移瘤轉錄組的主成分分析，研究人員發現，這些轉移到不同部位的癌細胞的轉錄組特徵，跟它們所轉移的部位，有很高的相關性。相比原發瘤，這些轉移灶中的腫瘤細胞，在缺氧、各種代謝過程和mTOR信號相關的基因表達上，發生了很大的變化。

進一步對這些基因上游的轉錄因子進行分析，研究人員發現，這些表達改變了的基因，很多都是由糖皮質激素受體（GR）調控的，莫非腫瘤轉移還跟糖皮質激素有關？

GR與糖皮質激素結合後，進入細胞核，調控多種基因的表達

糖皮質激素受體平時待在細胞質中，與熱休克蛋白90（HSP90）結合在一起，不能與DNA作用。而看到了糖皮質激素後，GR就拋棄了HSP90，與糖皮質激素一起進入細胞核，調控靶基因的轉錄。

而在小鼠的肺轉移瘤中，GR恰恰是處於細胞核中，再次證明了轉移過程中GR的活化。

除此以外，這些長出來轉移瘤的小鼠的血液中，皮質醇（一種糖皮質激素）等應激激素，以及促進皮質醇分泌的促腎上腺皮質激素（ACTH）水平，也比那些沒長出轉移瘤的小鼠高。而此前在轉移性乳腺癌患者中的研究，也曾發現過同樣的現象，血漿應激激素水平高於同齡健康人和腫瘤未轉移的患者[6]。

出現腫瘤轉移的小鼠，皮質醇和ACTH水平高於腫瘤沒轉移的小鼠，皮質酮差異不明顯

為進一步研究糖皮質激素對腫瘤轉移的作用，研究人員向小鼠體內注射了經糖皮質激素預先處理過的癌細胞。結果顯示，地塞米松的預處理顯著促進了癌細胞在肺中的定植。但如果敲除掉癌細胞中的GR，或者經過GR拮抗劑米非司酮處理，糖皮質激素的這一促進定植作用就消失了。

考慮到腫瘤治療中，糖皮質激素類藥物的廣泛應用，研究人員測試了其對腫瘤化療的影響。在小鼠乳腺癌模型中，接受地塞米松+紫杉醇治療的小鼠，相比那些只使用紫杉醇的小鼠，腫瘤負荷增加了，總生存期減少了。

地塞米松讓紫杉醇化療效果變差

在小鼠中，相比普通的腫瘤，GR的敲除沒有對原發瘤的生長產生什麼影響，只是減少了腫瘤轉移。那些接種敲除了GR的腫瘤細胞的小鼠血液和肺中，循環腫瘤細胞比接種普通腫瘤的小鼠更多，但這些沒了GR的循環腫瘤細胞卻很難在組織中紮根，形成轉移瘤，手術切除原發瘤後的生存期反倒更長。

進一步研究發現，GR的激活增加了WNT5A的表達，從而激活了激酶ROR1，促進了乳腺癌的轉移。而敲除了ROR1後，糖皮質激素的促轉移作用也消失了。

以糖皮質激素為代表的應激激素，在焦慮、應激等等情況下，分泌都會增加[7]，或許這也是精神壓力導致癌症惡化的原因。

論文通訊作者Mohamed Bentires-Alj也表示：「這些發現強調了壓力管理對患者的重要性。適度的運動和放鬆技術已被證明與提高患者的生活質量和更高的生存率有關。」

而對於臨床治療，或許在使用糖皮質激素對抗治療副作用時，需要更慎重一些。不過很多時候，糖皮質激素類藥物又是不得不用，真是讓人頭疼。或許聯合使用ROR1抑製劑就可以在不得不用糖皮質激素時，避免其促進腫瘤轉移的副作用。

編輯神叨叨

糖皮質激素真是讓人又愛又恨！

目前ROR1抑製劑KAN0439834正在研究中，還沒有進入臨床試驗階段。它到底能不能阻止糖皮質激素的促腫瘤轉移作用，還有待進一步的研究給出答案。

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參考文獻：

1. OBRADOVI? M M S, HAMELIN B, MANEVSKI N, et al. Glucocorticoids promote breast cancer metastasis[J]. Nature, 2019.

2. Almendro V, Marusyk A, Polyak K. Cellular heterogeneity and molecular evolution in cancer[J]. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 2013, 8: 277-302.

3. Lindstrom L S, Karlsson E, Wilking U M, et al. Clinically used breast cancer markers such as estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor progression[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(21): 2601-2608.

4. Vanharanta S, Massagué J. Origins of metastatic traits[J]. Cancer cell, 2013, 24(4): 410-421.

5. Caswell D R, Swanton C. The role of tumour heterogeneity and clonal cooperativity in metastasis, immune evasion and clinical outcome[J]. BMC medicine, 2017, 15(1): 133.

6. Van Der Pompe G, Antoni M H, Heijnen C J. Elevated basal cortisol levels and attenuated ACTH and cortisol responses to a behavioral challenge in women with metastatic breast cancer[J]. Psychoneuroendocrinology, 1996, 21(4): 361-374.

7. de Quervain D, Schwabe L, Roozendaal B. Stress, glucocorticoids and memory: implications for treating fear-related disorders[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2017, 18(1): 7.

本文作者 | 孔劭凡

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