《Cancer Research》：絕處逢生！結直腸癌免疫治療終獲突破，新靶點被發現！

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作者：Paris

導語

免疫治療作為腫瘤學的顛覆者，正在改變結直腸癌診療的各個方面：為了適應免疫治療，重新修訂了實體腫瘤療效評估標準——iRECIST，免疫評分也有望重新定義腫瘤臨床分期體系，無論是針對晚期腫瘤的CheckMate-142研究和早期腫瘤新輔助治療的NCT03026140研究，都取得了喜人的結果。

儘管結直腸癌的診斷方面可謂如日中天，但其在免疫治療方面卻仍然停滯不前。昨日，南卡羅來納大學的一項研究結果打破了目前結直腸患者免疫治療的僵局，他們發現了針對結直腸癌的免疫治療的新靶點--GARP，破壞GAR調節細胞上的細胞表面受體GARP可降低免疫耐受性，減少結腸癌的發展，並在臨床前模型中抑制Treg細胞向腸道的遷移。他們的研究結果以「GARP Dampens Cancer Immunity by Sustaining Function and Accumulation of Regulatory T Cells in the Colon」為題在線發表在《Cancer Research》雜誌上。

免疫系統中存在重要的平衡。雖然我們需要免疫系統來保護我們免受癌症等疾病的侵害，但我們還需要監管機制來防止它侵襲我們的身體，也就是所謂的免疫耐受。細胞免疫耐受是指對抗原特異性應答的T細胞與B細胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產生特異性免疫效應細胞及特異性抗體，從而不能執行正免疫應答的現象。簡單的說就是免疫細胞輸入人體後沒有產生免疫反應，致使腫瘤治療效果較差，一旦能夠打破機體免疫耐受，腫瘤治療效果將會前進一大步。

狡猾的腫瘤細胞則恰好利用耐受機制來躲避我們的免疫系統。Tregs（調節性T淋巴細胞）是免疫抑制細胞，通常抑制過度的免疫反應以確保機體不會產生自身免疫性疾病。但在腫瘤患者中，它們可通過降低對腫瘤細胞的免疫反應從而促進了腫瘤的免疫逃逸。癌細胞可以增加Treg細胞的存在，以避免被其他類型的T細胞殺死。

在此次研究中，研究人員重點探索了Treg細胞促進癌症發展的機制，他們發現，在小鼠結腸炎模型中，Treg細胞上GARP的遺傳缺失阻止了免疫系統維持腸道的最佳耐受性。如果敲除GARP，Treg細胞就不能再有效地抑制免疫系統，而試驗結果更加證明了這一機制:在結腸癌小鼠模型中刪除Treg細胞上的GARP可使腫瘤細胞數目減少一半。

調節Treg細胞的另一個主要參與者是TGF-β。 Treg通過產生TGF-β來降低腫瘤免疫效能的作用。它將抑制信號傳遞給附近的免疫細胞，特別是那些對腫瘤有強力殺傷效應的免疫細胞。TGF-β由細胞釋放，可以調節免疫系統的不同部分。

已知GARP參與TGF-β活化，該研究表明GARP和TGF-β共同作用來調節Treg向腸道的遷移。

當GARP在Treg細胞表面表達時，它可以捕獲從其他細胞分泌的TGF-β，從而導致了CD103表達上調，這是一種結腸特異性遷移標記物，可作為腸道歸巢信號。反之，刪除了GARP蛋白的Treg細胞則可降低CD103表達，從而阻止結腸癌發展。

該團隊首次展示了GARP在調節結腸中Treg細胞活性中的作用。他們的下一步將是表徵GARP在人類結腸癌中Treg細胞上的存在，因為GARP可作為治療靶點增加結直腸癌免疫治療的效果。

如果研究人員能夠弄清楚結腸癌細胞如何增加Treg細胞歸巢到腸道，便可以阻止該歸巢信號，這將使免疫系統能夠找到並根除腫瘤細胞。期待GARP為靶點的免疫治療的更多臨床研究能夠早日開展，進一步明確其在結直腸癌治療中的廣泛療效，為結直腸癌患者的治療帶來新的福音。

參考文獻：

Mohammad Salem, Caroline Wallace GARP Dampens Cancer Immunity by Sustaining Function and Accumulation of Regulatory T Cells in the Colon

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