中國學者發現新型抗艾滋病毒蛋白

　　既可抑制早期病毒基因合成，也可抑制後期感染能力；有助研發抗艾新葯。

　　新京報訊（記者 許雯）抗艾滋病藥物研發有了新靶點。近日，中國學者發現人類細胞中的一種新型抗艾滋病毒蛋白PSGL-1。它有多重抗病毒功能，可抑制艾滋病毒DNA複製，並抑制新生病毒顆粒的新一輪感染。這有望成為抗艾滋病毒藥物開發的新方向。課題組負責人接受新京報記者採訪時表示，研究團隊正在基於此項研究成果，進行小分子藥物篩選。如進展順利，三到五年可走到臨床前試驗階段。

　　新型抗艾滋病毒蛋白「萬里挑一」

　　該項研究成果由清華大學藥學院譚旭課題組與復旦大學周峰課題組、美國喬治梅森大學吳雲濤課題組合作發現。

　　譚旭告訴記者，該研究首次發現並證實了PSGL-1是一個具有全新抗病毒機制的抗艾滋病毒蛋白。它具有多重抗病毒功能，包括抑制艾滋病毒DNA複製和抑制新生病毒顆粒的新一輪感染。

　　研究團隊通過比較人體免疫細胞感染艾滋病毒前後的細胞蛋白水平，在總共鑒定出的大約14000種蛋白中，找到了近千個蛋白有顯著變化。然後，通過與其他多個資料庫比對，篩選出一個在艾滋病毒侵染中功能未知的蛋白-PSGL-1。

　　在這項最新的研究中，研究者發現高水平的PSGL-1能夠抑制病毒感染前期的DNA合成。更重要的是，在新產生的病毒釋放時，PSGL-1能被一併包裹到釋放的病毒中，從而進一步並更強烈地抑制新一輪的病毒感染。

　　有望成為抗艾藥物研發新方向

　　這並非人類首次發現抗病毒蛋白。近十多年來，科學家們發現了病毒宿主細胞中的幾個抗病毒蛋白。這類蛋白在一定條件下，能從艾滋病毒生活周期的各個階段抑制病毒複製。

　　但「道高一尺，魔高一丈」。艾滋病毒也進化出了相應的拮抗機制，幾乎每種蛋白都能夠被艾滋病毒的一種輔助蛋白「盯梢」，例如，APOBEC3G會被Vif蛋白降解。通過降解這些蛋白，艾滋病毒巧妙地避開了天然免疫系統，最終成功地感染細胞並完成複製。

　　PSGL-1也不例外。「狡猾」的艾滋病毒通過其附屬蛋白Vpu，對PSGL-1進行結合併促進PSGL-1的降解，從而逃逸PSGL-1的抗病毒功能，使PSGL-1「武功盡廢」。

　　這次的研究發現，為艾滋病藥物研發提供了新的靶點。譚旭透露，目前研究團隊正在篩選小分子藥物，「如果有一個小分子化合物能夠抑制艾滋病毒蛋白，讓它無法破壞抗病毒蛋白，就可以把抗病毒蛋白拯救出來，讓它重新發揮抗病毒的功能，這樣有可能找到非常有效的新型抗艾滋病藥物。」

　　對話 課題組負責人、清華大學藥學院研究員譚旭

　　人體試驗至少需要七八年時間

譚旭

　　[談新發現]可抑制新生病毒下一輪感染

　　新京報：研究過程大概是怎樣的？

　　譚旭：研究是2014年回國後開始的，歷時五年。這次的發現，為艾滋病藥物研發提供了新的靶點，另外也能幫我們理解人體免疫系統是如何干預病毒的、防禦機制是如何運作的，對其他病毒的研究也有借鑒作用。

　　抗病毒蛋白功能非常強大，艾滋病毒沒辦法繞過它，必須進化出破壞的機制，把它清除掉，要不然病毒就無法複製和生存。如果有一個小分子化合物能夠抑制艾滋病毒蛋白，讓它無法破壞抗病毒蛋白，就可以把抗病毒蛋白拯救出來，讓它重新發揮抗病毒的功能，這樣有可能找到非常有效的新型抗艾滋病藥物。

　　研究成果發表後，接下來我們要進行小分子藥物的篩選，希望能找到，找到就可以申請專利，然後進一步轉化。快的話，三五年走到臨床前階段，等到人體試驗至少要七八年。

　　新京報：新發現和「雞尾酒療法」有什麼不同？

　　譚旭：有很好的互補作用，但機制完全不一樣。「雞尾酒療法」的藥物絕大多數都是作用於病毒本身，艾滋病毒很容易突變，產生抗藥性。

　　而以抗艾滋病毒蛋白為靶點的藥物，是作用於宿主細胞蛋白，也就是人體自身細胞，如果研發成功，可能不容易產生抗藥性。

　　新京報：科學家也發現過其他類型的抗艾滋病毒蛋白？

　　譚旭：對，每一種發現都是很重要的，都提供了新的抗病毒靶點。不過，以前發現的蛋白一般是抑制病毒生活周期的某一步，而這次發現的PSGL-1蛋白有多重抗病毒功能，既可以抑制早期病毒基因的合成，也可以抑制後期新生病毒下一輪的感染能力。

　　抑制新生病毒進行下一輪感染，這個能力特彆強大。PSGL-1蛋白相當於「特洛伊木馬」，潛伏到新的艾滋病毒顆粒裡面去，讓病毒子子孫孫都受到抑制作用。

　　[談艾滋病研究]難點在於艾滋病毒高度變異性

　　新京報：目前全球艾滋病毒研究的主要方向是什麼？

　　譚旭：現在艾滋病毒研究有兩個主要方向，一是尋找新的抗病毒藥物，根治艾滋病；另一個方向就是尋找艾滋病疫苗，預防艾滋病。

　　現有的組合治療藥物（雞尾酒療法）能很大程度上緩解病人的癥狀但是無法根治艾滋病，而且患者終身服藥，有產生抗藥性的風險，如果產生抗藥性，現有藥物就沒用了。

　　最關鍵的是，現有藥物無法根治艾滋病，所以我們希望能找到新的更好的艾滋病治療藥物。現在不敢說，艾滋病有可能會治癒。但就像很多其他病一樣，老的葯可能慢慢失效，所以需要開發新葯。我們也在研究其他方法，看能不能直接治癒艾滋病，困難還是蠻大的。

　　新京報：對艾滋病毒的研究難點在哪裡？

　　譚旭：研究的主要難點在於艾滋病毒變異特別快，很容易對現有藥物產生抗藥性，對現有抗體或疫苗，病毒也可通過改變自身，逃逸免疫作用。

　　原本，抗體可以通過病毒表面的蛋白等識別艾滋病毒，就像一個鎖配一把鑰匙，但如果鎖的形狀經常改變，鑰匙就開不了這把鎖。艾滋病毒能不停偽裝自己，讓免疫系統認不出它，這就是為什麼疫苗這麼難開發。

　　同時，艾滋病毒攻擊人體免疫系統，不斷破壞患者體內的免疫細胞，使患者喪失免疫功能，這進一步削弱了人體免疫系統的「戰鬥力」。

　　艾滋病毒是個很「聰明」的病毒。它善變，進化也快。我們越研究越覺得它有很多「聰明」的機制，可以逃逸人體免疫系統。這也是根治或者預防艾滋病毒的困難所在。

　　此外，艾滋病毒在國內是安全等級比較高的病毒，需要有一定的實驗條件才能研究，這也是很多實驗室存在困難的地方。

　　[談新技術應用]基因編輯10年內或可用於艾滋病臨床治療

　　新京報：你認為，下一步艾滋病研究的方向會是什麼？

　　譚旭：艾滋病毒研究還有很多路要走，艾滋病研究這麼多年，不光是開發出了30多種藥物，把艾滋病從致命的疾病，變成「慢性病」，吃藥就能維持正常生活。

　　另外，艾滋病研究對整個生物醫藥科學也產生了深遠影響，開發出了很多的技術，比如分子生物學的研究工具，加深了對我們自身免疫系統的了解，對整個生物醫學的進展有非常大的促進作用。這些不能僅僅通過研發了多少個葯來衡量，它對整個生物醫藥的推動是貢獻非常大的，其中也湧現出了好幾個諾貝爾獎。

　　新京報：現在生物醫學的發展，會不會反過來促進艾滋病毒研究的進展？

　　譚旭：對，像基因編輯技術，有很多科學家都想把它用於艾滋病研究，把艾滋病毒的基因進行突變，把病毒給清除掉。基因編輯是現在非常活躍的領域，我相信，不到10年，這項技術有可能應用到臨床治療艾滋病。

　　基因編輯技術是雙刃劍，作為一個強大的工具有可能被濫用，需要生物醫學專家和真正了解的人制訂規範，在好的規範約束下，它可以成為造福人類的利器。

　　人類抗艾簡史

　　●1981年 美國疾病預防控制中心在《發病率與死亡率周刊》上登載5例艾滋病人的病例報告，這是世界上第一次有關艾滋病的正式記載。

　　●1983年 法國和美國的科學家分別分離出了艾滋病病原體——人類免疫缺陷病毒，即HIV。

　　●1985年 一位到中國旅遊的外籍人士患病入住北京協和醫院後死亡，後被證實死於艾滋病，這是中國第一次發現艾滋病病例。

　　●1996年 美籍華裔科學家何大一提出雞尾酒療法，使艾滋病患者生命得以延長，這是目前控制艾滋病最有效的辦法。

　　●2007年 出現迄今唯一一例「治癒」的艾滋病患者「柏林病人」蒂莫西·雷·布朗。布朗同時患有艾滋病和白血病，2007年在柏林接受放射療法和幹細胞移植，後來兩種疾病均消失。但此後對其他多名患者開展的類似嘗試都未獲成功。

　　2012年7月24日，美國，被稱為「柏林病人」的蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）宣布成立基金會推動艾滋病治療研究。布朗是迄今首個被治癒的艾滋病患者。圖/視覺中國

　　●2019年 一名被稱為「倫敦病人」的艾滋病患者經過治療，已18個月未檢測到艾滋病病毒。他可能成為繼「柏林病人」之後被治癒的第二名艾滋病患者。

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