《JEM》：白血病突破表觀遺傳領域，新靶點被發現，是敵還是友？

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作者：Paris

導語

免疫治療與靶向治療在癌症治療領域可謂是遍地開花，碩果累累，然而對於血液腫瘤，如白血病的治療卻效果不佳。而在昨日，英國科學家發現，一種名為EZH2的表觀遺傳蛋白質可以延緩急性髓細胞白血病（AML）的發展，他們在線發表在《JEM》的研究表明:靶向EZH2可能為AML提供了一種很有前途的新治療方法。這是表觀遺傳在血液腫瘤治療方面的一大突破，極大推動了血液腫瘤的發展。

急性髓系白血病（AML）是一種侵襲性的血液系統腫瘤，它會突然出現，並迅速發展，且預後較差。現有的AML治療方法，伴有嚴重的副作用。約四分之三的患者會在治療後的短時間內發生複發，5年生存率僅為24%。

正常核型急性髓細胞白血病（CN-AML）是一類與基因改變和臨床結果關係密切相關的異質性疾病。最近的測序研究將越來越多的突變基因按照功能進行分類，如：髓系轉錄因子、抑癌基因、信號轉導、染色質修飾、複合黏連蛋白和複合剪接體。來自英國的研究人員發現了表觀遺傳調控基因突變在CN-AML發生髮展過程中的作用。

EZH2是PCG蛋白家族PRC2複合物的催化亞基，它通過甲基化修飾作用來沉默靶基因的表達。已有多項研究顯示EZH2在多種惡性實體瘤中過表達，而且與惡性腫瘤的侵襲和轉移、預後不良有關。近幾年有研究顯示EZH2在AML中過表達與患者預後不良相關。一些臨床試驗目前正在調查是否可以使用藥物，防止EZH2修改組蛋白作為一種癌症治療策略。

然而，EZH2是否也能促進血癌如AML的發生尚不清楚。一些證據表明，表觀蛋白很多實際上可以預防急性髓系白血病和其他髓系惡性腫瘤。

為了弄清以上設想，來自英國劍橋醫學研究所的布萊恩·亨特利教授領導的一個研究小組對此進行了探索，他們的研究發現，缺乏EZH2的老鼠產生急性髓系白血病的速度比平常快得多，這表明該蛋白質確實延緩了急性髓系白血病的發展。然而，縱觀AML發展的整個過程，我們卻觀察到Ezh2的不同階段特異性和完全相反的功能。

小鼠模型試驗發現，在疾病的早期和晚期，這種蛋白調節的基因組合幾乎完全不同。在急性髓細胞白血病的初期，EZH2的丟失會導致細胞增加一種叫做Plag1的轉錄因子的產生，從而加速白血病的發展。但在急性髓細胞白血病晚期抑制EZH2對Plag1水平卻並沒有影響。

一旦AML在小鼠體內完全發育和建立，刪除EZH2基因或通過藥物抑制EZH2蛋白，都無法要換延緩的進展。

如此看來，EZH2的功能似乎取決於疾病的階段，EZH2在急性髓細胞白血病的誘導中起抑癌作用，並且在已建立的急性髓細胞白血病中作為疾病的促進因子發揮作用。該文章的通訊作者表示，這是第一次描述表觀遺傳調節劑同時具有抑癌和促癌作用，且在同一癌症的不同階段發揮功能。不僅如此，體外實驗表明，抑制EZH2還能阻止從患者體內分離出來的急性髓細胞的生長。

總之，EZH2作為一種治療靶點，有望治療幾種不同亞型的急性髓系白血病。急性髓系白血病患者預後極差。該項研究為我們闡明急性髓系白血病引起的髓外浸潤的生物機制提供了新思路。對錶觀遺傳領域的研究，將是探索血液腫瘤治療新方法的下一個前沿領域。

參考文獻:

Faisal Basheer George Giotopoulos Contrasting requirements during disease evolution

identify EZH2 as a therapeutic target in AML

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