酸性環境，或助腫瘤轉移一臂之力

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上圖為腫瘤細胞，酸性區域以紅色標識，表達稱為為MMP14的蛋白質的侵入區域以綠色標識。圖片來源: Nazanin Rohani

在過去的研究中我們了解到，腫瘤中存在很多高酸性區域，通常位於其缺少氧氣的深處。然而近日，美國麻省理工學院（MIT）的一項研究發現，腫瘤表面也是高度酸性的，這種環境使得腫瘤更具侵襲性和轉移性。

該研究發現，酸性環境有助於腫瘤細胞產生使其更具攻擊性的蛋白質。研究人員確定，他們可以通過降低腫瘤微環境的酸性，從而在小鼠體內逆轉這一過程。該研究近日已發表在《Cancer Research》上。

研究通訊作者、MIT生物學教授Frank Gertler說：「我們的研究結果強調了腫瘤酸化是侵襲性腫瘤表型的重要驅動因素，針對這種酸性的方法可能對治療是頗具價值的。」

Frank Gertler

繪製酸性區域

科學家們通常將腫瘤的高酸性歸因於缺氧，這通常發生在腫瘤內部，因為它們缺少足夠的血液供應。然而，到目前為止，仍然很難精確地繪製腫瘤酸性區域，以及確定其是否與低氧區重疊。

在這項研究中，MIT的團隊使用了一種名為低pH插入肽（pHLIP）的探針來繪製小鼠乳腺腫瘤的酸性區域。pHLIP最初是由羅德島大學的研究人員開發的。這種肽在正常pH環境中是鬆軟的，但在低酸性環境中會變得更加穩定。當發生這種情況時，它會將自己插入細胞膜中，從而使研究人員可以通過識別帶有肽標記的細胞來確定哪些細胞已經暴露在酸性條件下。

圖片來源：《Cancer Research》

令他們驚訝的是，腫瘤內部缺氧的細胞不僅呈酸性，而且在腫瘤的邊界和周圍的結構組織(稱為基質)也呈酸性。

Gertler說：「有很多沒有任何缺氧特徵的腫瘤組織也明顯地暴露於酸性環境。我們開始研究這一點，並意識到缺氧並不能解釋腫瘤的大部分酸性區域。」

進一步的研究表明，腫瘤表面的許多細胞已經轉向一種稱為好氧糖酵解的細胞代謝。這一過程會產生乳酸，或許這就是高酸度的原因。研究人員還發現，在這些酸性區域，細胞啟動了與侵襲和轉移相關的基因表達程序。近3000個基因表現出pH依賴性的活性變化，和近300個顯示基因組裝或剪接的變化。

研究第一作者、博士後研究員Nazanin Rohani說：「腫瘤酸中毒促進了與細胞侵襲和轉移性相關的分子表達。這種重編程（應對細胞外pH值降低的細胞內反應）使得癌細胞能在低pH值環境中生存並增殖。」

這些被激活的基因包括Mena，它編碼一種在胚胎髮育中通常起關鍵作用的蛋白質。Gertler的實驗室曾經發現，在某些腫瘤中，Mena的剪接方式不同，產生了另一種稱為MenaINV（侵入性）的蛋白質。這種蛋白質有助於細胞轉移到血管中並在體內擴散。

圖片來源：《Cancer Research》

另一個在酸性條件下進行選擇性剪接的關鍵蛋白質是CD44，它也 有助於腫瘤細胞變得更具攻擊性，並突破通常包圍它們的細胞外組織。這項研究標誌著酸度第一次被證明可以觸發這兩個基因的可變剪接。

降低酸度

然後，研究人員決定弄清楚這些基因如何對降低腫瘤微環境的酸度做出反應。為此，他們在小鼠飲用水中添加了碳酸氫鈉。這種治療降低了腫瘤酸度並使基因表達更接近正常狀態。在其他研究中，碳酸氫鈉也被證明可以降低小鼠模型腫瘤轉移的能力。

Gertler說，碳酸氫鈉並不能作為一種可行的癌症治療方案，因為人體對碳酸氫鈉的耐受性不好，但其他降低酸性的方法值得我們去探索。新的可變剪接基因在腫瘤的酸性微環境中的表達有助於細胞存活，因此可以利用這種現象來逆轉這些程序並擾亂腫瘤生長和潛在的轉移。其他更側重於酸化的方法可能會有很大的價值。

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