淺談結核治療的藥物研究及最新指南

導語：今天是國際結核病日，和小M一起來看看結合治療的最新研究進展和指南吧！

來源：梅斯醫學

結核病（Tuberculosis，又稱TB）為結核桿菌感染引起的疾病。結核桿菌不僅能通過呼吸道進入人體，還可以通過消化道、破損的皮膚黏膜等途徑進入，嚴格來說，結核病還包括腸結核、結核性腦膜炎等，肺結核是其中之一，但占各器官結核病總數的80%~90%。

大多數感染者沒有癥狀，此類感染為潛伏性結核感染。如果此時沒有適當治療，10%的潛伏性感染患者會惡化為活動性結核病，致死率約為50%。

結核病的典型癥狀包含發燒、慢性咳嗽、咳血、夜間盜汗以及體重減輕等。

https://www.medical-zone.com/en/event/world-tuberculosis-tb-day

耐葯結核病的流行病學

結核病的治療通常使用抗生素，但由於結核分枝桿菌細胞壁成分和構造較為特殊，常見的抗生素較難進入結核分枝桿菌內，因此難以發揮藥效。

目前最常用的藥物為異煙肼（Isoniazid）及利福平（Rifampin），且通常需服藥長達數月。

潛伏性結核病通常可給予單一藥物治療，而活動性肺結核則最好同時合併使用多種藥物治療。

雖然大多數肺結核可被治癒，但耐葯結核病的比例依然較高，據WHO的調查顯示，幾乎在全球國家中都發現了耐葯結核病（圖1a）。82％為多重耐葯結核病（定義為對利福平和異煙肼同時耐葯）。

2016年有45個國家至少發生1000起耐葯結核病病例（圖1b），以下三個國家幾乎佔全球總數的一半：印度（25％），中國（12％）和俄羅斯（10％）[1]。

圖1a. 2016年利福平耐葯結核病的新增病例百分比

圖1b. 2016年耐葯結核病病例的絕對數量

快速診斷

面對結核病的嚴峻防控形勢及耐葯問題的出現，結核病的快速診斷就顯得十分重要。結核病的診斷測試包括傳統的痰塗片顯微鏡檢查和基於培養的方法，也有快速分子檢測方法。

目前世界衛生組織推薦的唯一快速分子檢測方法是XpertMTB/ RIF檢測（美國Cepheid），Xpert可在2小時內提供檢測結果（包括對利福平的耐藥性）。該檢測方法比痰塗片顯微鏡檢查具有更好的準確性，比基於培養的方法具有更快的檢測速度。

藥物臨床進展

目前推薦的藥物敏感的結核病治療方案是四種一線藥物治療方案：異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪醯胺，然而耐藥性的問題正促使著更多更為安全有效的藥物的研發[2]。

2018年3月，大冢製藥的抗結核新葯德拉馬尼（Delamanid）正式獲得國家食品藥品監督管理總局的上市批准，德拉馬尼（Delamanid）可以抑制分枝菌酸的合成，2個月的治療可提高多重耐葯肺結核患者痰培養結果轉陰率，在常規治療基礎上聯用德拉馬尼（Delamanid）可提高多重耐葯肺結核患者的療效。

如圖2所示，目前在I期、II期或III期臨床試驗的抗結核病藥物共有17種，包括8種新化合物，2種已根據IIb期結果獲得加速或有條件監管批准的藥物，7種改變用途的藥物。多種新的聯合方案也正在進行II期或III期臨床試驗[1]。

圖2. 在研藥物匯總

最新臨床指南

?2018年5月，指南「WHO treatment guidelines for isoniazid-resistant tuberculosis: Supplement to the WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis」 公布，這份指南是對WHO 耐葯結核病管理指南的補充文件，異煙肼是治療活動性結核病和潛伏性結核病最重要的一線治療藥物之一，本指南主要目的是針對異煙肼耐葯結核病的治療提供指導建議；

?2018年7月，指南「Update of Recommendations for Use of Once-Weekly Isoniazid-Rifapentine Regimen to Treat Latent Mycobacterium tuberculosis Infection」公布，該指南由美國疾病控制與預防中心（CDC）制訂，美國CDC更新了每周1次異煙肼-利福噴丁療法治療潛伏結核分枝桿菌感染的建議，本指南主要目的是對2011年CDC短期異煙肼-利福噴治療建議的更新；

?2018年12月，指南「WHO treatment guidelines for multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis（2018 update）」公布，該指南是耐多葯和利福平耐葯結核病的治療指南2018年更新版，新的指南建議主要參考了當前最新的可用證據，主要建議內容包括長期耐多葯結核病治療方案的組成，長期治療方案，標準短期耐多葯結核病治療方案的應用以及治療監測。

結語

儘管過去40餘年來，我國結核病防治已經取得了矚目的成績，但是結核病的防治形勢依然非常嚴峻，患病率高、耐葯率高、耐葯患者治癒率低，為結核病的控制工作帶來了前所未有的挑戰。

不過，隨著抗結核病科研經費的持續投入，抗結核病藥物和疫苗領域技術的不斷進步，相信能夠在2035年實現 WHO 「終結結核病」的目標 。

參考文獻

[1] Floyd, Katherine, et al. "The global tuberculosis epidemic and progress in care, prevention, and research: an overview in year 3 of the End TB era." The Lancet Respiratory Medicine 6.4 (2018): 299-314.

[2] Lienhardt, Christian, et al. "Global tuberculosis control: lessons learnt and future prospects." Nature Reviews Microbiology 10.6 (2012): 407.

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