當神經元變形時，抗抑鬱藥物可能不起作用
選擇性5 -羥色胺再攝取抑製劑(SSRIs)是治療重度抑鬱症(MDD)最常用的處方葯，但科學家仍然不明白為什麼這種療法在近30%的MDD患者身上不起作用。現在，索爾克研究所的研究人員發現了ssri耐葯患者神經元生長模式的差異。這項研究發表在2019年3月22日的《分子精神病學》雜誌上，它對抑鬱症以及雙相情感障礙和精神分裂症等其他精神疾病都有影響，這些疾病也可能與大腦中血清素系統的異常有關。
索爾克教授拉斯蒂?蓋奇(Rusty Gage)說:「隨著每一項新研究的開展，我們對神經精神疾病(包括重度抑鬱症)背後複雜的神經迴路有了更全面的了解。「這篇論文，連同我們最近發表的另一篇論文，不僅為這種常見的治療方法提供了見解，而且還表明，其他藥物，如血清素能拮抗劑，可能是一些患者的額外選擇。」
抑鬱症的病因尚不清楚，但科學家認為這種疾病與大腦中的血清素能迴路有關。這在很大程度上是因為ssri類藥物能夠提高神經元連接處神經遞質血清素的水平，幫助緩解許多抑鬱症患者的癥狀。然而，為什麼有些人對ssri類藥物有反應，而其他人則沒有，其機制仍然是個謎。解開SSRI耐葯之謎一直頗具挑戰性，因為它需要研究大腦中1000億個神經元中使用神經遞質血清素進行交流的30萬個神經元。科學家最近克服這一障礙的一種方法是在實驗室中產生這些血清素能神經元。
該團隊在《分子精神病學》上發表的前一篇論文顯示，SSRI無反應者的血清素受體增加，這使得神經元對血清素反應過度活躍。本文試圖從不同的角度來研究SSRI無應答器。
「我們想知道，與使用MDD患者血清素能神經元的反應者相比，SSRI無反應者的血清素生物化學、基因表達和迴路是否發生了改變，」索爾克研究所的科學家、新論文的第一作者克里希納·瓦多達里亞(Krishna Vadodaria)說。「使用來自實際MDD患者的神經元為SSRI反應者與非反應者之間的比較提供了一種新的表徵。」
在對800名MDD患者進行的大規模臨床研究中，研究人員選擇了SSRI反應最極端的病例——服用SSRI後癥狀明顯改善的患者，以及沒有發現效果的患者。研究小組從這些患者身上提取皮膚樣本，將細胞重新編程成誘導多能幹細胞(iPSCs)，從而創造出他們可以研究的血清素能神經元。
科學家們研究了患者血清素能神經元中的血清素目標，包括製造血清素的酶、運輸血清素的蛋白質和分解血清素的酶，但沒有發現組間生物化學相互作用的差異。相反，研究人員觀察到神經元對形狀的反應不同。
SSRI無反應組的神經元比反應組的神經元投射更長。基因分析顯示，SSRI無應答者參與神經迴路形成的關鍵基因(原鈣粘蛋白PCDHA6和PCDHA8)水平也較低。當這些基因在5 -羥色胺能神經元(類似於之前觀察到的低基因水平)中失去功能時，在沒有反應的SSRI中，神經元產生了同樣異常長的投射。這些異常的特徵可能會導致大腦某些區域的神經元交流過多，而其他區域的神經元交流不足，從而改變血清素能迴路中的交流，並解釋為什麼ssri類藥物並不總能治療MDD。
蓋奇說:「這些結果為研究、理解和治療抑鬱症提供了一種新的方法。」
下一步是檢測原鈣粘蛋白基因，以更好地了解SSRI無應答者的遺傳學。
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