《細胞》子刊：糖真的有毒！高血糖環境下，胰腺細胞中致癌的KRAS突變暴增，或為導致胰腺癌的罪魁禍首之一丨科學大發現

糖的危害，奇點糕說過不少了。比如不久前，奇點糕就介紹了高血糖下，胰島β細胞變得千瘡百孔，大量泄漏ATP，在高血糖中被活活餓死。而飲料中的果葡糖漿，也能促進腸癌的生長。

不過糖的危害可不止於此。在胰腺的外分泌部，糖，甚至可能是引起其癌變的原因之一。

近日，中國台灣中央研究院的胡春美和李文華等研究發現，胰腺癌中極為常見的KRAS突變，竟與高血糖關係密切！高血糖引起的一系列代謝變化，讓胰腺細胞缺乏合成修復DNA的原料dNTP，KRAS突變頻率翻著倍的往上長。相關研究發表在Cell Metabolism上[1]。

癌中之王胰腺癌，相比其它腫瘤，那可是專一的很，90%以上都帶有KRAS突變[2]。而這個KRAS突變，也正是驅動胰腺細胞走上癌變這條不歸路的主力[3]。不過為何胰腺癌跟KRAS這麼親密？

除了幾乎全都攜帶KRAS突變外，胰腺癌跟糖尿病的關係也極為密切。據統計，胰腺癌患者中68%都有糖尿病，相比之下肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌的患者中，只有20%左右有糖尿病[4]。或許高血糖等代謝紊亂和KRAS突變間存在著什麼聯繫？

研究人員對比了有無糖尿病的胰腺癌患者中，未癌變的胰腺組織和小腸組織，發現糖尿病患者的胰腺組織中，DNA的損傷明顯要多於無糖尿病者的，不過兩者小腸組織中的DNA損傷數量卻是相似的。

而在高脂高糖飲食誘導代謝紊亂的小鼠中，同樣發現了胰腺中DNA損傷的增加，但其它器官中卻不存在這一現象。進一步在高糖、高谷氨醯胺或高脂環境中培養胰腺細胞的試驗顯示，只有高糖條件下，胰腺細胞中的DNA損傷才會增多，而高谷氨醯胺和高脂環境都不會損傷胰腺細胞DNA。

正是高糖造成了胰腺細胞中的DNA損傷！

高糖讓胰腺細胞中KRAS突變增多（綠色的是KRAS突變）

不僅如此，由於KRAS致癌突變會讓細胞具有生存優勢，高糖條件下，胰腺細胞中KRAS致癌突變頻率增加的更多。

不過高糖又是怎麼造成DNA損傷的？研究人員測試了兩種最常見的DNA損傷途徑：活性氧（ROS）介導的氧化應激和核苷酸失衡造成的複製應激[6]。

試驗發現，高糖條件下，胰腺細胞中ROS水平沒有顯著的變化，而脫氧核苷三磷酸（dNTP）的水平顯著下降了，但核苷三磷酸（NTP）的水平沒有變化。向培養基中補充dNTP也能減弱高糖誘導的DNA損傷。

這個dNTP正是合成和修復DNA的原料。如果細胞中缺乏dNTP，不只DNA的合成受影響，還會有本來用於合成RNA的NTP渾水摸魚，摻入DNA中，進而造成基因組不穩定[7]。

高糖下，細胞內dNTP濃度下降

進一步研究發現，高糖處理下，胰腺細胞中糖酵解中間物果糖-6-磷酸（F-6-P）的濃度升高了。而F-6-P濃度的升高，促進了乙醯葡糖胺的合成，進而讓細胞中許多蛋白質都被O-乙醯葡糖胺化修飾了。

這些被O-乙醯葡糖胺化的蛋白中就包括負責脫氧核苷酸合成的核糖核苷酸還原酶（RNR）。RNR被O-乙醯葡糖胺化修飾後，活性下降，造成細胞中dNTP濃度的下降。

除此外，胰腺細胞中整體活性本就不強的磷酸果糖激酶（催化F-6-P磷酸化成果糖-1,6-二磷酸，糖酵解中的關鍵限速酶）也被O-乙醯葡糖胺化了，造成它的活性進一步下降，抑製糖酵解，讓更多的葡萄糖去合成乙醯葡糖胺，形成了正反饋。

不過在其它細胞中，由於本身磷酸果糖激酶的活性較高，在高糖環境下並沒有出現類似的現象。

「當胰腺細胞中有過多的葡萄糖時，就會開始糖基化過程，影響細胞基因的修復。」論文第一作者胡春美總結到，「即使在被診斷為糖尿病之前，當血糖濃度很高時，胰腺細胞也有可能受到這樣的損害。」

糖的危害這麼多，也難怪含糖飲料會增加21%的死亡風險了。

編輯神叨叨

糖真的有毒。胰腺癌可是癌中之王，各位糖友別忘了控制好血糖~

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參考文獻：

1. Hu C M, Tien S C, Hsieh P K, et al. High Glucose Triggers Nucleotide Imbalance through O-GlcNAcylation of Key Enzymes and Induces KRAS Mutation in Pancreatic Cells[J]. Cell Metabolism, 2019.

2. Hezel A F, Kimmelman A C, Stanger B Z, et al. Genetics and biology of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Genes & development, 2006, 20(10): 1218-1249.

3. Waters A M, Der C J. KRAS: the critical driver and therapeutic target for pancreatic cancer[J]. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 2018, 8(9): a031435.

4. Aggarwal G, Kamada P, Chari S T. Prevalence of diabetes mellitus in pancreatic cancer compared to common cancers[J]. Pancreas, 2013, 42(2): 198.

5. Cooke M S, Evans M D, Dizdaroglu M, et al. Oxidative DNA damage: mechanisms, mutation, and disease[J]. The FASEB Journal, 2003, 17(10): 1195-1214.

6. Zeman M K, Cimprich K A. Causes and consequences of replication stress[J]. Nature cell biology, 2014, 16(1): 2.

7. Yao N Y, Schroeder J W, Yurieva O, et al. Cost of rNTP/dNTP pool imbalance at the replication fork[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(32): 12942-12947.

本文作者 | 孔劭凡

「甜蜜的陷阱」

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