Nature子刊發表上海仁濟醫院許傑課題組研究：靶向多肽經過優化有望成為腫瘤免疫治療藥物

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許傑課題組在《自然》子刊刊文介紹PD-L1棕櫚醯化修飾及相應抑製劑開發策略。

來源丨醫學界腫瘤頻道

近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化所許傑課題組在《自然》子刊（Nature Biomedical Engineering期刊）發表題為《抑製程序性死亡配體1（PD-L1）棕櫚醯化促進T細胞的抗腫瘤免疫（Inhibiting PD-L1 palmitoylation enhances T-cell immune responses against tumours）》的研究論文。

論文進一步報道了PD-L1的棕櫚醯化修飾促進其表達的機制，通過設計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量，並開發了可競爭抑制PD-L1棕櫚醯化的靶向多肽分子，為免疫檢查點抑製劑開發提供了新思路，該靶向多肽分子經過優化有望成為腫瘤免疫治療藥物。

論文在線發表的同時，雜誌配發了該領域資深專家Stephane Lefrancois的述評，詳細地解釋了這項工作的科學發現以及意義，認為「利用多肽抑製劑來阻斷PD-L1棕櫚醯化提示了基於翻譯後修飾的新的靶向方法，許傑課題組開發的這種細胞穿透多肽顯著抑制了PD-L1的表達因而可能有潛力成為治療分子」（The use of a peptide inhibitor to block the palmitoylation of PD-L1 highlights the potential of silencing this post-translational modification for therapeutic purposes. The cell-penetrating peptide developed by Xu and colleagues leads to efficient PD-L1 suppression and could potentially be used as a therapeutic agent.）

免疫檢查點（immune checkpoints）是分布於體內免疫系統中的抑制性信號通路，能夠調控免疫反應的強弱和持續時間，避免組織損傷並維持機體自身的耐受。腫瘤能夠利用免疫檢查點通路的抑制作用，逃避免疫細胞的識別，特別是抑制T細胞的免疫應答，實現免疫逃逸。因此，抑制免疫檢查點可以激發免疫系統原有的抗腫瘤能力。靶向免疫檢查點蛋白CTLA-4、 PD-1/PD-L1的單克隆抗體已經被批准用於治療多種類型的惡性腫瘤。

然而免疫檢查點阻斷療法仍存在總體效率不高、長期使用後產生耐葯以及可發生嚴重副作用等問題。PD-L1是PD-1的主要配體，一部分腫瘤依賴其表達的PD-L1結合T表面的PD-1並引起T細胞衰竭，促使腫瘤逃避宿主免疫系統的監視和殺傷作用。因此對PD-L1調控機制的深入研究將有助於改善治療的效果。

近年來的研究發現PD-L1不僅表達在細胞表面，還存在於細胞內的高爾基體、循環內體以及微囊泡上；細胞內的PD-L1有促癌功能，並可重新被轉運到細胞表面。因此旨在徹底清除PD-L1的靶向蛋白質降解策略受到關注。

許傑課題組近期發現了PD-L1的溶酶體降解機制，並在HIP1R蛋白調控模式的啟發下設計了PD-LYSO用於靶向降解PD-L1（Nature Chemical Biology 2019）。（相關報道鏈接：https://www.renji.com/default.php?mod=article&do=detail&tid=2890）

由於目前棕櫚醯化的小分子抑製劑缺少對DHHC酶的選擇性，因此許傑課題組進行了棕櫚醯化競爭性抑製劑的設計嘗試。因為DHHC酶的特異性由底物序列決定，所以PD-L1的被修飾位點臨近序列可能被DHHC3修飾，從而減少對內源性的PD-L1修飾。理論上這種競爭性多肽對其它DHHC成員的影響較小，因此可能其作用的選擇性較2-BP更強。

作者通過一系列實驗證明上述競爭抑製劑的設計思路是切實有效的，並通過設計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量。在此基礎上，今後還可以對PD-PALM進行衍生改造和修飾，以進一步提高其活性和穩定性，增強其成藥潛力。

這一研究對PD-L1的棕櫚醯化進行了較為深入的功能和機制探究，揭示了PD-L1棕櫚醯化影響其溶酶體降解的確切途徑，設計了以棕櫚醯化為靶點的多肽型PD-L1抑製劑，為棕櫚醯化相關的機制與轉化研究帶來啟示。

該論文的通訊作者是許傑研究員，第一作者是姚晗博士，以及共同第一作者蘭江博士研究生、李楚舒博士研究生和石虎兵教授，課題得到了國家重點研發計劃（2016YFC0906000）和多項國家自然科學基金的資助。

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論文作者介紹

許傑，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院研究員、博士生導師，博士畢業於比利時布魯塞爾自由大學，主要從事消化系統腫瘤發生機制與生物治療靶點的研究，在PD-1/PD-L1腫瘤免疫檢查點和p53抑癌通路開展機制和轉化研究工作。入選國自然優青、萬人計劃青年拔尖人才、仲英學者、東方學者等人才計劃項目，承擔國家重點研發計劃課題以及自然科學基金等多項科研課題，兼任BMC Cancer副主編以及Frontiers in Pharmacology專題主編。近年來以通訊作者在Nature Chemical Biology, Nature Biomedical Engineering, Cell Chemical Biology，Gut，JNCI，Cancer Research, Nature Communications, Cell Reports, Oncogene等期刊發表論文。

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