《細胞》子刊：CAR-T輕取實體瘤！科學家發現以B7-H3為靶點的CAR-T治療，可消滅多種實體瘤，且無副作用丨科學大發現

近期關注奇點網的讀者可能都注意到了，PD-(L)1抑製劑繼續在癌症治療領域高歌猛進，適用範圍不斷擴大，治療效果也不停提升。

但是，承載人們更大希望的CAR-T細胞療法，在被批准了兩個適應症後，卻放慢了腳步。在面對很多實體瘤時，遇到了的阻礙。其中一個重要原因在於，人們很難在實體瘤細胞表面找到合適的靶點，引導CAR-T細胞發動攻擊[1]。

最近，北卡羅來納大學的Gianpietro Dotti教授帶領的團隊，終於成功地為CAR-T細胞找到了一個合適的攻擊目標——B7-H3。裝上B7-H3抗體的CAR-T細胞，能成功抑制人類胰腺導管腺癌、卵巢癌和成神經細胞瘤等實體瘤的生長。

而且，當他們共激活這個新型CAR-T細胞的4-1BB後，發現能夠明顯降低其PD-1的水平，大大增強CAR-T細胞的抗腫瘤效果，在一組實驗中，使腫瘤小鼠的存活率達到100%，而且沒有發現可檢測到的副作用。相關論文發表在著名學術期刊《癌症細胞》上[2]。

Gianpietro Dotti教授

目前，兩個獲批的CAR-T細胞適應症，都是針對B細胞惡性腫瘤的[3]。因為B細胞惡性腫瘤表面會特異性的高表達一種叫CD19的蛋白（抗原），使得人們能為CAR-T細胞裝上針對CD19蛋白的制導系統（CD19抗體），對相關腫瘤發動精確打擊[4]。

但是這種優良的靶點在很多實體瘤中卻很難尋找。

一方面是實體瘤細胞表面的大多數抗原，在正常組織中也存在；另一方面，一個實體瘤內部會有多種類型的腫瘤細胞（異質性），這些細胞相互之間攜帶的抗原都有所不同，如果不能對一個實體瘤內的癌細胞進行飽和攻擊，治療很難成功[1]。

這些問題嚴重束縛了CAR-T前進的腳步。

實體瘤內部有各種細胞

不過，好的靶點雖然難找，但科學家並沒有停止搜尋。Dotti教授就一直在為CAR-T尋找攻擊實體瘤的新靶點，拓展CAR-T療法的適用範圍。

經過查閱文獻，他的團隊將目標鎖定在一個叫B7-H3的蛋白身上。

B7-H3又名CD276，也是一個在細胞表面表達的免疫檢查點分子，能減少T細胞釋放干擾素，並減弱自然殺傷細胞的細胞毒活性，起到免疫負調節的作用。B7-H3蛋白在正常人體組織，如前列腺、乳腺、胎盤、肝臟、結腸和淋巴器官中表達很少[5]。

但是，近期卻發現其在很多惡性腫瘤中異常地高表達，且與多種癌症的不良預後相關，包括胰腺導管腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、腎透明細胞癌等[2]。

於是，研究人員試驗了抑制腫瘤B7-H3的效果，發現B7-H3單抗在腫瘤小鼠中表現出了明顯的抗腫瘤活性，隨後，幾個I期臨床試驗也顯示其安全性良好[6]。

顯然，B7-H3是一個很具潛力的CAR-T靶點。它是否能破解CAR-T治療在實體瘤上的困局呢？

Dotti團隊通過實驗給了我們答案。

他們把目標瞄準了高表達B7-H3蛋白的癌症之王——胰腺導管腺癌（PDAC，90%的胰腺癌都是PDAC）。

研究人員將B7-H3單抗安裝在CAR-T細胞上，製成B7-H3.CAR-T細胞。他們先是在體外檢測了這種新型的CAR-T細胞，對PDAC細胞系的作用。發現B7-H3.CAR-T細胞能夠明顯抑制該癌細胞的生長，證明其在體外是具有抗腫瘤活性的。

隨後，他們又在小鼠體內，試驗了B7-H3.CAR-T細胞對腫瘤細胞的抑制效果。

將PDAC細胞系移植到小鼠胰臟中，12天後，又將B7-H3.CAR-T細胞或對照細胞通過靜脈注入小鼠體內。檢測發現，在小鼠體內， B7-H3.CAR-T細胞能夠明顯抑制腫瘤細胞的生長。證明其在體內的抗癌效果也是沒有問題的。

小鼠體內的癌細胞被控制在一個很低的範圍內

接下來，就是真正的考驗了，檢測B7-H3.CAR-T細胞對實體瘤的效果。

研究者將病人的PDAC組織移植到小鼠身上，構建實體瘤模型，一段時間後，用B7-H3.CAR-T細胞進行處理。檢測發現B7-H3.CAR-T細胞能夠顯著減少腫瘤組織的體積，而對照組中靶向CD19的CAR-T細胞就沒什麼的效果了。這個實驗證明，靶向B7-H3抗體的CAR-T細胞能成功壓制PDAV。

我們曾報道過，科學家給CAR-T細胞穿上PD-1抗體裝甲，將兩種免疫治療方法結合，對實體瘤有奇效。

Dotti團隊借鑒了這個思路，對B7-H3.CAR T細胞進行了升級改造。

不過他們選擇的不是PD-(L)1抗體，而是一種激活型免疫檢查點分子——4-1BB（CD137）。已有研究表明，激活4-1BB分子能提升T細胞的活性，提升腫瘤免疫治療效率，目前4-1BB激活型抗體藥物正在臨床試驗中。

研究人員構建了共激活4-1BB的B7-H3.CAR -T細胞，然後注射腫瘤小鼠，發現抗腫瘤效果得到了極大提升。甚至在一組實驗中，將腫瘤小鼠的存活率提高到了100%！有意思的是，研究人員還發現B7-H3.CAR –T細胞PD-1的表達量更低，對表達PD-(L)1陽性的腫瘤治療效果更好。

共激活4-1BB的B7-H3.CAR -T細胞，抗癌效果大幅提升

除了PDAC外，B7-H3還在很多其他腫瘤細胞中有高表達，這意味著B7-H3.CAR-T細胞也可能用來治療這些腫瘤，如卵巢癌、成神經細胞瘤等。

研究人員構建卵巢癌和成神經細胞瘤的小鼠模型中，試驗了B7-H3.CAR -T細胞的治療效果，不出意外，這兩種腫瘤也被明顯抑制了。

這些研究表明，靶向B7-H3的CAR-T細胞，對多種實體瘤有明顯的治療效果，極具臨床轉化價值。

不過， B7-H3.CAR-T細胞在進入臨床前，須保證不會對人體有副作用，首要的一點就是保證其不會攻擊人體的正常組織。研究人員通過在小鼠、人體細胞和組織中對B7-H3.CAR-T細胞進行檢查，都沒有發現明顯的毒副作用，安全性得到了初步保證。

論文作者表示，這些結果將鼓勵他們推動B7-H3.CAR-T細胞的臨床應用。

編輯神叨叨

論對治療癌症的效果，CAR-T應該是更具潛力的，希望CAR-T能早日成熟吧~

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參考資料：

[1] Newick K, Obrien S, Moon E, et al. CAR T Cell Therapy for Solid Tumors[J]. Annual Review of Medicine, 2017, 68(1): 139-152.

[2] Du H, Hirabayashi K, Ahn S, et al. Antitumor Responses in the Absence of Toxicity in Solid Tumors by Targeting B7-H3 via Chimeric Antigen Receptor T Cells[J]. Cancer Cell, 2019, 35(2).

[3] Smith T T, Stephan S B, Moffett H F, et al. In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarriers[J]. Nature Nanotechnology, 2017, 12(8): 813-820.

[4] Brentjens R J, Davila M L, Riviere I, et al. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia.[J]. Science Translational Medicine, 2013, 5(177).

[5] Vigdorovich V, Ramagopal U A, Lazarmolnar E, et al. Structure and T cell inhibition properties of B7 family member, B7-H3.[J]. Structure, 2013, 21(5): 707-717.

[6] Souweidane M M, Kramer K, Pandittaskar N, et al. Convection-enhanced delivery for diffuse intrinsic pontine glioma: a single-centre, dose-escalation, phase 1 trial[J]. Lancet Oncology, 2018, 19(8): 1040-1050.

本文作者 | 低溫藝術家

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