清華李梢課題組封面報道炎癌轉化網路協同效應，闡釋中藥協同干預機制

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我國消化道惡性腫瘤發病率總體呈逐年升高趨勢，結直腸癌、胃癌、肝癌均是我國五大常見腫瘤，發病率和死亡率位居腫瘤前列。從生物分子網路角度來認識炎癌轉化和腫瘤發生的內在機理，有助於克服以往單靶標研究模式的局限，從一個系統的角度進行腫瘤的精準預防，促進腫瘤「治未病」。然而，達到這一目標的關鍵問題在於，如何構建炎癌轉化的生物分子網路，進而以網路為靶標實施有效干預、導向藥物發現？這一問題也是複雜疾病防治的共性問題，受到系統生物學、網路藥理學等前沿領域的高度關注。

清華大學自動化系、信息科學與技術國家研究中心李梢課題組長期致力於網路藥理學、生物信息學與中醫藥現代化研究，提出了「網路靶標」理論，並創建了一套高精度的網路藥理學智能演算法，在炎癌轉化和中醫寒熱證分子網路、中藥網路調節機制等方面取得了系列成果。近日，李梢課題組與謝震課題組合作，進一步提出了一條計算與實驗相結合的、以「網路計算—組合干預—協同模塊」為特點、朝向複雜疾病精準預防的生物分子網路研究新途徑。為建立複雜疾病分子網路，並以網路為靶標發現多靶點藥物、尤其是中藥成分的協同效應提供了新途徑，為網路藥理學研究方法提供了重要拓展。上述成果近日已在國際合成生物學領域權威刊物ACS Synthetic Biology作為封面文章發表[2]。

該文主要通過計算構建炎癌轉化的生物分子網路，發現了網路調控機制和協同功能模塊，在此基礎上預測出可用於治療炎癌轉化的中藥有效成分。研究中，作者提出了一個整合計算預測和實驗分析的系統性方法，用於發現消化系統炎癌轉化過程中的協同功能模塊。首先，利用李梢課題組自主研製的、基於網路的全基因組致病基因預測方法CIPHER進行炎、癌相關基因預測，結合消化系統不同部位（胃、腸和肝）、不同階段（正常人、炎症和癌症患者）的公共基因表達譜數據，篩選了消化系統炎癌轉化的候選基因集，構建出炎癌轉化關鍵分子網路。然後，使用TGFβ1誘導的腸上皮細胞惡性轉化細胞模型和新的CRISPR-Cas9組合干預策略，識別出炎癌轉化關鍵分子網路中的差異遺傳相互作用網路模塊，揭示了顯著差異的基因之間的功能協同特徵。

研究發現了腸炎細胞惡性轉化過程中基因功能之間的協同效應，明確了協同功能模塊對腸炎細胞惡性轉化的重要影響。結果表明，免疫-增殖或代謝-增殖協同功能模塊可能作為炎症誘導腫瘤發生的早期組合靶點，可作為識別炎癌轉化風險的早期生物標誌物。進而以炎癌轉化關鍵分子網路中的協同功能模塊為干預靶標，從中醫經典名方六味地黃丸[4]及其類方中，識別出能夠干預代謝-免疫等協同作用模塊、抑制腸炎細胞惡性轉化的多種中藥成分。該研究結果為李梢課題組前期提出的胃炎癌轉化「代謝-免疫網路失衡」假說提供了重要佐證，為揭示中藥多成分協同作用提供了新依據，同時，基於「網路計算—組合干預—協同模塊」的生物分子網路研究新方法，為惡性腫瘤等複雜疾病的精準防治探索了一條新途徑。

該研究得到國家自然科學基金等項目的支持，清華大學自動化系博士生郭玉成和碩士生鮑晨為論文共同第一作者，李梢教授、信息科學與技術國家研究中心謝震研究員為共同通訊作者，研究生馬大程、曹玉冰在實驗方面做出了貢獻。

Guo Y, Bao C, Ma D, Cao Y, Li Y, Xie Z, Li S. Network-based combinatorial CRISPR-Cas9 screens identify synergistic modules in human cells. ACS Synthetic Biology 2019;8:482?490

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