微生物所揭示釀酒酵母的競爭智慧

葡萄糖抑制(glucose repression)是存在於大多數微生物中的一個中心調控系統，藉此抑制其他碳源的代謝途徑，保證以最經濟和高效的方式優先利用能效最高的碳源葡萄糖。葡萄糖抑制機制在酵母菌的不同譜系中獨立進化並逐漸加強，最終在釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中趨於完善。在S. cerevisiae中，極低的葡萄糖濃度即可誘發抑制效應。通過這一機制，S. cerevisiae在通常以葡萄糖為優勢碳源的自然和人工發酵環境中獲得了競爭優勢，成為優勢種群。

在馬奶酒、開菲爾酸奶和其他傳統發酵乳製品的自然發酵過程中，S. cerevisiae也是優勢種群之一。從中分離出的S. cerevisiae菌株形成了一個與葡萄酒發酵菌株近緣的獨立譜系，稱為馬奶酒譜系。然而，S. cerevisiae並不能利用奶中的主要碳源乳糖，只能靠利用其他微生物將乳糖降解後產生的葡萄糖和半乳糖而生存。在自然發酵乳製品中，存在多種微生物，在大多數微生物都存在葡萄糖抑制效應的情況下，當乳糖被降解為等量的葡萄糖和半乳糖後，都會優先爭搶葡萄糖，而半乳糖則被暫時閑置。如果反過來，避開對葡萄糖的激烈競爭，優先利用半乳糖，建立起生長優勢後再參與對葡萄糖的爭奪，對不能直接利用乳糖的微生物來說，無疑是一個非常有利的生存策略。

中國科學院微生物研究所真菌學國家重點實驗室白逢彥研究組發現，S. cerevisiae的馬奶酒譜系確實實現了這一聰明的競爭策略。對其分子機制的研究結果表明，馬奶酒譜系菌株通過半乳糖(GAL)代謝網路調控元件的一系列協同變異，完全解除了葡萄糖抑制效應，並將GAL網路從一個誘導型轉變為一個組成型表達網路。同時，通過基因漸滲，將GAL網路中的所有結構基因(GAL2和GAL7-10-1基因簇)回復為進化過程中的早期版本，且將GAL2的拷貝數倍增。而葡萄糖轉運蛋白基因HXT6和HXT7卻被刪除或失去表達能力，其功能自然被分化程度尚低、仍保留較強葡萄糖轉運能力的老版本GAL2所替代。藉此，馬奶酒菌株實現了即時、快速和優先利用半乳糖，並可同時利用葡萄糖的目的。

該項研究還發現，在馬奶酒酵母菌株中，GAL2的表達需要GAL7或GAL10任一基因的產物，而Gal2p的轉運功能則需要Gal1p的參與。這是GAL結構基因之間具有相互作用的首次發現。顯然，來自同一物種的協同進化的GAL結構基因之間可進行最有效的互作。這也解釋了馬奶酒酵母菌株為何要從同一個古老物種中同時置換所有GAL結構基因，儘管GAL2和GAL7-10-1基因簇位於不同的染色體上。

這一研究展示了一個因生態適應而發生的基因網路逆向進化的典型案例，通過這一逆向進化，S. cerevisiae的馬奶酒譜系在自然發酵乳環境中獲得了競爭優勢。該研究還發現了GAL網路中一個新的調控層面，為研究這一經典模式網路中的基因調控機制提出了新的課題。同時，這項研究結果還為構建避免葡萄糖抑制效應，以便同時高效利用不同碳源的酵母細胞工廠或工程菌，提供了新的策略。

這一工作已以Reverse Evolution of a Classic Gene Network in Yeast Offers a Competitive Advantage 為題在線發表於Current Biology 期刊，微生物所助理研究員段守富為第一作者，研究員白逢彥為通訊作者。這一研究得到國家自然科學基金委員會「微進化」重大研究計劃項目、面上項目和國際合作項目，以及中科院前沿科學重點研究項目的資助，內蒙古農業大學教授張和平給予了馬奶酒酵母菌株支持。

圖1. RNA-seq揭示S. cerevisiae不同譜系菌株在葡萄糖培養基中的基因表達情況比較

圖2. (右) S. cerevisiae GAL基因網路逆向進化示意圖；(左) S. cerevisiae實驗室菌株和馬奶酒菌株在1%葡萄糖 1%半乳糖培養基中生長時兩種糖的消耗、生物量和乙醇產量變化比較

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