人類新遺傳疾病「卵子死亡」被發現並命名

人類新的孟德爾遺傳病、糖基化疾病及離子通道疾病——「卵子死亡」被中國科學家發現並命名。

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院匡延平團隊與復旦大學桑慶、王磊團隊合作研究揭示了PANX1突變致病機制，同時提供了首個深入研究PANX1病理學功能的鼠模型。

3月28日，這一重要研究成果發表於《科學》（Science）雜誌子刊《科學-轉化醫學》（Science Translational Medicine）。

據介紹，研究人員歷時15年，在4個獨立家系中，發現了細胞連接蛋白家族成員PANX1存在不同的突變，並通過細胞水平、爪蟾卵子、鼠模型等多個角度深入揭示了致病機制：突變通過影響蛋白糖基化、激活通道、加速ATP釋放，致表型出現，從而證明了卵子死亡是一種全新的孟德爾遺傳病及糖基化疾病，也是PANX家族成員異常的首個離子通道疾病。

細胞之間的連接與交流是生物有機體維持正常生理功能的必要環節。聯接蛋白（Connexin）與通道蛋白（Pannexin）家族是形成細胞之間連接的重要離子通道，它們控制的信號通路在細胞正常生理作用中發揮關鍵的作用。Connexin （Cx）家族包括21個成員，其中一些成員發生突變已被發現引起諸多疾病。

Pannnexin（PANX）家族由三個成員PANX1, 2, 3組成。迄今尚未發現任何疾病由此三個成員突變導致。PANX1在2003年被克隆, 隨後的10餘年間，大量研究報道其與炎症、感染、局部缺血等生理病理學過程有關，但是，PANX1敲除鼠沒有明顯異常：敲除鼠可育，也不存在其他器官的異常。這些證據似乎又表明PANX1並不重要。

2003年，匡延平教授在臨床試管嬰兒術中發現了一個奇特的病例：患者取卵數、卵子形態及體外受精均正常，但受精第二天後，所有胚胎均出現發黑、萎縮、退化的現象。隨後又陸續發現了一個具有相似表型的家族性患者（家系2）及一例具有更嚴重表型的散發患者：卵子取出後，未受精即表現為發黑、萎縮、退化（家系3）。當時，無醫學文獻報道過此疾病，也無人描述過，此疾病的致病原因及機制不得而知。

2015年，匡延平團隊與桑慶、王磊團隊著手開展研究。期間，西北婦女兒童醫院生殖中心的師娟子教授也發現了一例類似的家族性患者（家系1）。當時，研究團隊將此疾病命名為「卵子死亡」。

通過3年多的聯合攻關，研究人員在四個獨立家系中發現了PANX1存在不同的突變，此疾病符合孟德爾顯性遺傳特點，明確「卵子死亡」是一種新的孟德爾遺傳病。

PANX1為糖基化蛋白，隨後的細胞及卵子的系列功能實驗證明：突變會改變PANX1的糖基化模式，被改變的糖基化模式與疾病密切相關，表明卵子死亡亦屬於一種新的糖基化疾病。

通過對體外鼠卵子、爪蟾卵子研究顯示：突變引起PANX1通道異常激活，加速了卵子內部ATP釋放，導致疾病出現。試驗中，四個PANX1點突變鼠的生育力均正常且無明顯表型，而PANX1在人卵中的表達卻顯著高於鼠卵，研究人員推測這可能是突變鼠無表型的原因。於是進一步製作了在卵子特異表達的野生型及突變型PANX1過表達鼠模型。突變鼠模型表現為不孕，且準確模擬出了卵子死亡的表型。

專家認為，這項研究擴展了對人類孟德爾疾病的認知；揭示了人類卵子及早期胚胎髮育中隱藏著大量前所未知的新基因；同時，也為相關患者的遺傳諮詢及實現輔助生殖中的精準醫學實踐奠定了基礎。

據悉，桑慶副研究員、匡延平教授、王磊教授為本論文通訊作者。復旦生物醫學研究院博士研究生張治華、西北婦女兒童醫院師娟子教授，復旦大學附屬婦產科醫院孫曉溪教授、上海九院輔助生殖科李斌、閆錚博士為共同第一作者。中科院神經所竺淑佳團隊，孫強研究員亦參與了此項研究。

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