Nature 子刊：基因組學揭秘高危白血病治療新方案

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作者：ReductionC

導 語

在過去十年間，關於急性髓性細胞白血病（AML）的診斷治療已經有了長足的發展，許多與其相關的關鍵標誌物被鑒定出來，然而包括急性紅白血病（AEL）在內的幾種AML亞型的相關研究依舊進展遲緩。近日，來自美國聖猶達兒童研究醫院的研究人員通過基因組分析，為AEL的診斷與靶向治療帶來了新機遇。

AEL是一種高風險的白血病亞型，主要表現為紅白兩系細胞的惡性增生，多發於成人且生存率僅為10%，但是目前關於AEL的遺傳基礎了解尚淺，圍繞其的診斷方式也一直存在爭議。在Nature Genetics發表這項研究中，研究人員完成了迄今為止關於AEL最為全面的基因組分析，並將其分成了6個與年齡相關的亞組，這些亞組具有不同的基因突變及表達模式並且針對不同的亞組，治療方案的結果也各不相同。

基因組分析結果顯示，45%的AEL患者存在驅動細胞失控生長有關的信號通路突變，包括與各類酪氨酸激酶信號分子有關的突變。除此之外，研究人員還開發了一種NTRK1和TP53突變的高滲透性紅細胞白血病小鼠模型，其對Latrrectinib（口服選擇性NTRK1抑製劑）高度敏感，這證實了開發與這些信號通路相關的選擇性抑製劑，將會是治療相對於亞型的AEL的有效手段。

該論文的作者之一，聖猶達兒童研究醫院的Charles Mullighan表示：「對於AEL患者來說，基因以及基因表達譜的改變是其診斷和預後的強有力信號，應該將其納入診斷和預後評價的標準中；這項研究打破了之前對AEL診斷方法的爭議，開啟了重新理解以及治療AEL的新時代」。

重新定義AEL

從人類第一次發現白血病到現在已經過去了近一個世紀，但是在髓性細胞白血病譜中準確定義AEL一直是一個挑戰。關於AEL的診斷標準自2016年以來一直不斷改變，一些之前被認為是AEL的病例被重新劃分到了AML或者骨髓增生異常綜合症（MDS）中，究其原因主要是由於AEL的基因組基礎仍然不明朗。儘管AEL、AML以及MDS都是骨髓細胞癌的一種，但是分類不同，需要的治療方法以及治療強度也是不一樣的。

本研究的研究人員對159名患有AEL的兒童和成人和1903名非AEL骨髓疾病（包括AML和MDS）的數據進行比較，囊括了全基因組、全外顯子組和全轉錄組測序這三種類型。這些數據的患者來源廣泛，包括美國、歐洲、新加坡、日本以及澳大利亞，年齡範圍下至嬰兒，上至60歲以上的成年人。從基因突變的角度證實了按照2016年更新的診斷標準後將許多AEL的病例劃分為AML或者是MDS是沒有依據的。

WHO2008分類AEL、AML以及MDS患者

的基因突變統計

尋找AEL高頻突變

該論文的第一作者，聖猶達Mullighan實驗室的Ilaria Iacobucci 博士表示：「我們發現患有AEL、AML和MDS的患者體內存在許多相同的突變，但是這些突變的頻率以及模式大相徑庭。研究結果證實了AEL是一種特殊的亞型，這提供了關於在兒童和成人疾病進展與變化的新見解」。

例如，在AEL亞型中，腫瘤抑制基因TP53會發生單點或雙點突變，而這類突變主要發生在老年患者中。在基因組分析中，TP53突變佔全部病例的32%，該突變的長期生存率為0，預後不良。相比之下，大約12%的成年AEL患者屬於NPM2基因突變亞型，這類突變的預後較好，超過87%的患者可以長期生存。

除此之外，研究者還發現了一些其他AEL亞組的基因突變類型，包括NUP98基因的重排，KMT2A基因的突變或重排以及DDX41基因突變。

AEL的常見基因突變類型

藥物精準靶向AEL

這篇文章的共同作者，來自MLL慕尼黑白血病實驗室的Torsten Haferlach博士認為：「鑒定AEL的基因組基礎還可以作為確定信號通路中新的治療靶點和有效性的早期證據。」 激酶有助於調節基因活性，在癌症患者中也常常會發現激酶相關的基因突變。例如TP53和NTRK1突變的AEL小鼠模型對於抑製劑Larotrectinib就非常敏感，在使用Larotrectinib三個月後，小鼠中幾乎檢測不到AEL，該論文的通訊作者Mullighan表示：「該結果強調了此類抑製劑在未來臨床試驗中的潛在作用」。

給葯Larotectinib後的AEL小鼠生存曲線

參考文獻：

I. Iacobucci et al., 「Genomic subtyping and therapeutic targeting of acute erythroleukemia,」 Nat. Genet., vol. 51, no. 4, pp. 694–704, 2019.

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