鉀離子能讓周圍的T細胞喪失攻擊癌細胞的能力
今日，美國國立衛生研究院（NIH）和美國國立癌症研究所（NCI）的科學家們帶來了一項重磅研究，並憑其重要性榮登《科學》雜誌的封面。研究中，科學家們發現了突破癌症免疫療法瓶頸的一條康庄大道。而他們的答案看似無比簡單：鉀離子。
▲本研究榮登《科學》封面（圖片來源：V. Altounian/Science）
過去幾年裡，免疫療法的問世，極大改變了人類治療癌症的格局：在免疫療法的協助下，許多原本無葯可治的晚期癌症也能得到長期控制，甚至是「功能性痊癒」。然而，腫瘤免疫療法並非「萬能葯」，而是有其瓶頸。其中，最關鍵的一個瓶頸在於，只有20%-30%的患者對免疫療法有反應。對於大部分癌症患者而言，免疫療法並不起效。
令人奇怪的是，在患者的腫瘤周圍，醫生們依然能夠發現許多免疫T細胞。但這些抗癌衛士卻只是靜悄悄地待在腫瘤旁，遲遲沒有發動攻擊，讓人們百思不得其解。多年來，科學家們一直想要找到這一現象的背後原因。目前的主流觀點認為，腫瘤微環境抑制了免疫T細胞的功能。
▲本研究的負責人Nicholas Restifo博士（圖片來源：NCI，Bill Branson）
先前，癌症免疫專家Nicholas Restifo博士曾帶領團隊一探腫瘤微環境的奧秘。他們發現，死亡的癌細胞會釋放高濃度的鉀離子，而這些鉀離子能讓周圍的T細胞喪失攻擊癌細胞的能力。在今天的這篇論文里，研究人員們進一步拓展了他們的發現。而這一發現有望帶來更好的免疫療法。
首先，這支團隊回答了鉀離子為啥能夠抑制T細胞的活性。他們發現，如果環境中的鉀離子濃度過高，T細胞的代謝會受到嚴重影響，無法從周圍環境里吸取營養，從而處於「營養不良」的狀態。可以想像，連飯都吃不到的T細胞，自然無法有效抗擊腫瘤。
▲鉀離子能對T細胞帶來多種影響（圖片來源：《科學》）
此外，研究人員們還發現了一個非常有趣的現象。在鉀離子的影響下，T細胞的表觀遺傳學修飾會發生變化，影響T細胞的分化。於是，這些T細胞一直被束縛在「幹細胞狀態」之下，只會不斷自我複製，卻無法順利分化成具有殺傷性的效應T細胞。這就能夠解釋，為啥聚集在腫瘤周圍的大量T細胞會對病灶無動於衷。
理清生物學機理後，「幹細胞狀態」這五個字吸引了研究人員的注意。
▲本研究有望帶來更好的免疫療法（圖片來源：《科學》）
原來，人們正在積極研發一種新型的免疫療法——醫生們期望從患者體內分離出腫瘤浸潤的免疫T細胞，在體外不斷擴增，並將T細胞大軍輸回患者體內，以求對腫瘤發起兇猛的攻擊。這一療法被稱為「過繼性T細胞療法」，僅在少數患者中取得了成功。多項臨床前和臨床試驗表明，T細胞的「幹細胞狀態」是這種療法的成功關鍵。既然長期接觸高濃度鉀離子的T細胞還能保持「幹細胞」的初心，它們能否帶來更強力的過繼性細胞療法？
為了驗證這一策略的可行性，研究人員們首先從多位癌症患者身上分離出了腫瘤浸潤T細胞，並在富含鉀離子的體外環境中進行擴增。研究證實了他們的猜測——儘管鉀離子在腫瘤微環境中會抑制免疫T細胞的活性，但它給過繼性細胞療法帶來的收益卻更為明顯：這些T細胞的一些關鍵生物標誌物水平明顯升高，預示它們可能具有更強的療效。
在小鼠體內，這些細胞的療效也得到了證實。同樣是經過鉀離子的處理後，擴增的T細胞被輸注回了黑色素瘤小鼠體內。研究發現，沒有接受任何T細胞輸注的小鼠，不到20天就全部死亡；接受普通T細胞輸注的小鼠雖然活得更久，但在治療的30多天後，死亡率就接近80%。相比之下，已經在體外歷經過鉀離子洗禮的T細胞，面對惡劣的腫瘤微環境，展現出了驚人的治療效果。30多天後，小鼠的存活率高達100%，腫瘤面積也得到了很好的控制。
▲經過鉀離子處理後，體外擴增的T細胞在小鼠模型里展現了驚人的抗癌效果（圖片來源：《科學》）
更令人欣喜的是，通過對背後生物學通路的理解，我們有望直接使用藥物，達到同樣的效果。研究人員們發現，通過直擊這條通路里的關鍵酶，一種叫做2-HC的分子也可以提高T細胞的抗癌效果。
同樣是在小鼠模型里，沒有接受T細胞的小鼠在20天左右全部死亡，接受了普通T細胞輸注的小鼠，在50天左右全部死亡。
而當T細胞接受了2-HC處理，並輸注到小鼠體內的50天後，這些小鼠的存活率同樣達到了100%！
▲本研究的關鍵信號通路（圖片來源：《科學》）
「本研究幫助我們更好地理解了癌症免疫療法的機制，也有望讓免疫療法變得更好，更為持久。」 Restifo博士說道。《科學》雜誌的專文評述也指出，該研究帶來了增強免疫療法的新策略。
未來，這群科學家期望啟動臨床試驗，檢驗這一療法在人類患者中的治療潛力。我們期待早日聽到好消息！
參考資料：
[1] Suman Kumar Vodnala et al., (2019), T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a common mechanism, Science, DOI: 10.1126/science.aau0135
[2] Francesc Baixauli et al., (2019), Potassium shapes antitumor immunity, Science, 10.1126/science.aaw8800
[3] Harnessing T-cell "stemness" could enhance cancer immunotherapy, Retrieved March 28, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-03/nci-ht032619.php
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