兩篇論文證明：基因編輯為鐮狀細胞病和β地中海貧血患者帶來福音
說起遺傳性血液疾病，最為常見的莫過是鐮狀細胞病和β地中海貧血。據世界衛生組織統計，鐮狀細胞病和地中海貧血每年影響全球33.2萬名孕婦或新生兒。這兩種疾病都涉及球蛋白基因的突變。在地中海貧血中，突變阻止紅細胞產生足夠的攜氧血紅蛋白分子，進而導致貧血。在鐮狀細胞病中，這種基因突變導致血紅蛋白改變形狀，將紅細胞扭曲成僵硬的「鐮狀」，從而堵塞血管。目前還沒有成熟的基因治療藥物。
Hematologist Daniel Bauer博士
近日，波士頓兒童癌症與血液疾病中心和馬薩諸塞大學醫學院的研究人員們開發了一項治療這兩種常見的遺傳性血液疾病的策略，即將CRISPR-Cas9基因編技術輯應用於患者自身的血液幹細胞。
上周《Nature Medicine》和此前1月《Blood》雜誌分別報道了這種新方法，它克服了先前的技術挑戰，更為有效地編輯血液幹細胞。
https://doi.org/10.1038/s41591-019-0401-y
這兩項研究表明，經過基因編輯的細胞產生經過基因修正的紅細胞能夠產生功能性血紅蛋白。
兩篇論文的資深作者、波士頓兒童醫院的主治醫生Daniel Bauer博士說，「我們認為我們的工作定義了一種可以治療常見血紅蛋白疾病的策略，將基因編輯與自體幹細胞移植相結合，可以治療鐮狀細胞病、β-地中海貧血和其他血液疾病。」
更高效的編輯方法
在以前的人類血液幹細胞和祖細胞基因組編輯的嘗試中，一旦細胞移植到骨髓中，編輯的效率、特異性和長期穩定性都會發生變化。《Nature Medicine》雜誌上的研究使用了CRISPR-Cas9技術。由馬薩諸塞州立大學醫學院博士Scot Wolfe領導的一個團隊修改了Cas9蛋白，以優化基因編輯。新方法提高了編輯的針對性和耐久性。
Wolfe博士說:「對血液幹細胞群進行有效的編輯（理想情況下是達到100%），這對患者實現持久的治療效果至關重要。我的研究團隊與Bauer實驗室合作，致力於提高CRISPR-Cas9技術的傳輸和核輸入效率，以實現對整個血液幹細胞群的近乎完整的治療編輯。」
Bauer團隊利用這一方法進行了有針對性的編輯。波士頓兒童醫院之前的研究表明，失活BCL11A基因，可以讓紅細胞在出生後繼續產生胎兒形式的血紅蛋白。胎兒血紅蛋白不會是鐮刀形，可以代替有缺陷的「成人」血紅蛋白。最近，Bauer發現了一個更安全的目標：一種只在紅細胞中活躍的BCL11A基因增強劑。
Bauer說:「有了新的有效的方法，我們幾乎可以在我們收集的所有血液幹細胞中編輯BCL11A增強子，克服了編輯這些細胞的一些技術挑戰。在的實驗中，95%以上的增強子序列會以我們預期的治療方式被改變。」
研究小組發現，經過基因編輯的細胞被重新注入血液，植入骨髓，併產生經過基因修正的紅細胞。之後，當從這些小鼠中分離出血液幹細胞並移植到其他小鼠中時，這些細胞再次被植入，仍然攜帶治療基因的變化。
左邊未經編輯的紅細胞包括許多畸形的「鐮刀」細胞，用紅色箭頭表示。這些在由基因編輯的血液幹細胞製成的紅細胞中基本消失。圖片來源：Daniel Bauer /波士頓兒童醫院
同樣方法也可以應用於治療β-地中海貧血患者。發表在《Blood》雜誌的這項研究表明，9名患有β地中海貧血的患者捐贈了他們的細胞，這些細胞在培養皿中進行處理。對於一些患者，馬薩諸塞州立大學的研究小組用一種不同的酶Cas12a，以更有效地靶向其突變。CRISPR系統有效地編輯並恢復了來自每個患者的血細胞中β-珠蛋白的正常剪接。
doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-01-895094
為臨床試驗奠定基礎
研究人員正在採取措施將他們的BCL11A增強器編輯策略應用於臨床。他們正在開發一種臨床級的、規模化的細胞產品生產方案，並進行必要的安全研究，以獲得FDA的監管批准。他們計劃從國家心肺血液研究所的鐮狀細胞治療計劃中尋求資金，在病人身上進行臨床試驗。
波士頓兒童醫院已經開始了鐮狀細胞病基因治療的臨床試驗。這種方法通過將患者的血液幹細胞暴露在一種攜帶指令的慢病毒中，以敲掉紅細胞前體中的BCL11A基因，從而增加胎兒血紅蛋白的生成。
Bauer說，「這些疾病是非常常見的遺傳性疾病，在世界上資源非常有限的地區尤其常見。所以我們需要一套廣泛的治療方案，讓儘可能多的病人都能接受治療。」
End
參考資料：
1）Researchers optimize gene editing for SCD and beta thalassemia
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