吃1片管5天！20年來全球首款全新機制抗流感病毒藥超越達菲，將流感病毒扼殺在搖籃中丨奇點搜神記

2018年年初，有一篇名為《流感下的北京中年》的文章刷爆了社交網路，作者用兩萬多字記錄了在短短一個月內，自己的岳父從一場看似平常的感冒到離世的全過程。一個感冒，怎麼就要了命了呢？單獨的感冒確實不至於，但是作者的岳父出現了嚴重併發症——感染性肺炎，這是擊垮他的原因所在。

作者的岳父其實非常符合流感併發症的高風險人群特徵：老人，還有長期的慢性病病史（乙肝）。除此之外，孕婦、兒童、免疫力較低的人群（接受化療、長期類固醇治療、脾功能障礙等）及病態肥胖患者（BMI＞40）都屬於高風險人群[1]。

流感的癥狀和併發症[1]

對於併發症高風險或流感癥狀較嚴重的患者，「硬扛」絕不是好的處理方法，及時使用抗病毒藥物[2]，才是降低併發症和死亡風險的不二法寶。

按照作用機制的不同，抗流感病毒藥物可以分為三類：金剛烷類、神經氨酸酶抑製劑和CAP依賴性核酸內切酶抑製劑。其中金剛烷類上市最早，但因為廣泛耐葯已經不再推薦用於治療或預防流感。

另外兩類中，以奧司他韋（達菲）為首的神經氨酸酶抑製劑是目前使用最多的藥物，而首個CAP依賴性核酸內切酶抑製劑Baloxavir（商品名Xofluza）則是2018年年尾剛剛獲得FDA批准上市[3]的新生代力量。

病毒侵入細胞過程：膜融合→蛋白質外殼裂解釋放遺傳物質RNA→RNA複製/蛋白質合成→出芽→從細胞中釋放，金剛烷類阻止病毒與細胞的膜融合，神經氨酸酶抑製劑阻止出芽，CAP依賴性核酸內切酶抑製劑阻止病毒RNA複製

說起來，被稱為「抗流感神葯」的奧司他韋上市於1999年，20年「珠玉在前」，想必，在它之後扛起新一代大旗的Baloxavir一定也不遜於它。作為20年來首款全新機制的抗流感病毒藥物，Baloxavir是如何獲得FDA青睞的呢？

首先從機制上來說，Baloxavir是在非常早期的階段抑制病毒周期，它也是首個以此為機制的藥物。而且，Baloxavir還有一個特別的地方：半衰期長，吃一次頂5天，不像其他的抗病毒藥物，一天兩次，連續5天。對於奇點糕這種記性差、吃藥的時候吃了上頓忘下頓的小同志來說，Baloxavir簡直就是救星。

雖然吃得少，但是Baloxavir的效果可不差，在臨床前階段，與奧司他韋相比，不管是甲型流感病毒還是乙型流感病毒，它都能更迅速有效地大幅降低病毒滴度（病毒濃度的衡量單位），讓感染了的小鼠保持100%的存活率[4,5]。對於曾在2013年時引起了一波關注的禽流感H7N9，Baloxavir也有不錯的效果[6]。

感染H7N9病毒後小鼠對照組（黑）、奧司他韋50mg/kg（深藍）、奧司他韋5mg/kg（淺藍）、Baloxavir 0.5mg/kg（粉）、Baloxavir 5mg/kg（黃）、Baloxavir 50mg/kg（橙）組存活率隨時間變化

當然了，這隻能算是萬里長征的第一步，臨床試驗的結果才是獲批的關鍵。在最初的I期臨床試驗中[7]，研究人員設計了5個劑量不同的隊列，從最少的6mg到最多的80mg，在隨訪的1-2周時間內，哪怕是最高劑量，志願者也都表現出了良好的耐受性，不良事件很少。

而且這個研究也在人體內驗證了Baloxavir的長半衰期，達到48.9-90.9小時，在所有的劑量組中，服藥後72h時，志願者的血漿藥物濃度依然能夠保持和剛服藥時持平。

在隨後的II期和III期臨床試驗中[8]，研究人員首先對比了10mg、20mg和40mg三種劑量的Baloxavir和安慰劑治療的效果，試驗選擇了年齡在20-64歲之間無高風險因素的成年患者。

在服藥一天之後，差異就顯現了出來，Baloxavir組患者的病毒滴度顯著降低，發熱患者的退熱時間也縮短了，40mg組的中位時間為28.9小時，比安慰劑組短了十幾個小時[9]。

除此之外，在試驗的主要終點——流感七大癥狀（咳嗽、咽痛、頭痛、鼻塞、感覺發熱或寒戰、肌肉或關節疼痛、疲勞）的緩解時間方面，Baloxavir也表現得比安慰劑要強得多。研究人員將緩解時間定義為，從治療開始到患者將七項流感相關癥狀評估為不存在或是減弱到輕微至少21.5小時。

在安慰劑組中，患者的中位緩解時間為77.7個小時，而Baloxavir 40mg組僅有49.5個小時，縮短了一天多，即使是最低劑量的10mg組，也縮短了23個小時。

比安慰劑強並不是最終目的，不弱於前輩奧司他韋，那才更有說服力。因此，在III期臨床試驗中[8]，研究人員設計了奧司他韋對照組。這次納入試驗的志願者的年齡跨度更大，最小年齡降到了12歲。

同樣以癥狀緩解時間作為主要終點，Baloxavir依然比安慰劑所需的時間短得多，而與奧司他韋則沒有明顯差距，這說明，Baloxavir在緩解患者流感癥狀方面的效果與奧司他韋相比是非劣效性的。

不僅如此，研究人員還發現，從給葯後第一天開始，Baloxavir組流感病毒滴度的降低幅度明顯大於安慰劑和奧司他韋，雖然在後續的幾天里被追平，但是病毒滴度的快速降低可能有助於傳播風險的下降。

Baloxavir和安慰劑（A）以及Baloxavir和奧司他韋（B）病毒滴度下降速度的對比

除了療效不比奧司他韋差，Baloxavir的安全性數據也不錯，在這項試驗中，與奧司他韋和安慰劑相比，Baloxavir組的不良事件數量是最少的。

所以綜合來看，Baloxavir既強於安慰劑，又不比現在應用最廣泛的奧司他韋差，而且它與一些常用的慢性病藥物均沒有藥物相互作用。在兩項臨床試驗的結果發表僅一個月之後，FDA就批准了Baloxavir的上市申請，用來治療12歲及以上的出現癥狀不超過48小時的急性單純性流感患者[3]。

在此之前，Baloxavir就已經先在日本上市了[10]，而且獲批的適應症更加廣泛，除了可以用於治療12歲以上的兒童和成人之外，還可以治療12歲以下的兒童，這也是基於另一項在日本開展的針對兒童流感患者III期臨床試驗的成功。

在應對每年的季節性流感和未知的流感大流行時，抗病毒治療都是非常重要的。雖然經典抗病毒藥物在之後的一段時間內仍然是主力軍，但是用了這麼久，還是不可避免的出現了一些耐葯病毒株，因此，新的抗病毒藥物還是很有必要的，說不定就能打它們一個措手不及。實際上，在體外研究中，研究人員也確實發現了Baloxavir對一些奧司他韋耐葯株有效[6,11]。

另外，在不久前，WHO發布了《2019-2030年全球流感戰略》[12]，其中也提到了要「開發更好的工具，如疫苗、抗病毒藥物和治療方法」。

目前，Baloxavir已在今年2月在香港地區獲批上市，除此之外，另外一款靶向mRNA聚合酶的新抗流感病毒藥物也在日本獲批上市，希望國內的醫生和患者們也能早日迎來更多的選擇~

參考資料：

[1] Ghebrehewet S, MacPherson P, Ho A. Influenza. BMJ 355: i6258[J]. 2016.

[2] https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal)

[3] https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm624226.htm

[4] Fukao K, Ando Y, Noshi T, et al. Delayed Dosing of S-033188, a Novel Inhibitor of Influenza Virus Cap-dependent Endonuclease, Exhibited Significant Reduction of Viral Titer and Mortality in Mice Infected with Influenza A Virus[C]//Open forum infectious diseases. Oxford University Press, 2017, 4(Suppl 1): S473.

[5] Fukao K, Ando Y, Noshi T, et al. One-day oral dosing of S-033188, a novel inhibitor of influenza virus cap-dependent endonuclease, exhibited significant reduction of viral titre and prolonged survival in mice infected with influenza B virus [abstract no. 2175 and poster]. In: 27th European congress of clinical microbiology and infectious diseases (ECCMID). 2017.

[6] Taniguchi K, Ando Y, Noshi T, et al. Inhibitory Effect of S-033188, a novel inhibitor of influenza virus cap-dependent endonuclease, against avian influenza A/H7N9 virus in vitro and in vivo[J]. Poster presentation at ESWI, 2017.

[7] Koshimichi H, Ishibashi T, Kawaguchi N, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the novel anti-influenza agent baloxavirmarboxil in healthy adults: phase I study findings[J]. Clinical drug investigation, 2018, 38(12): 1189-1196.

[8] Hayden F G, Sugaya N, Hirotsu N, et al. Baloxavirmarboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(10): 913-923.

[9] Uehara T, Shishido T, Ishibashi T. S-033188, a small molecule inhibitor of Cap-dependent endonuclease of influenza A and Bvirus, leads to rapid and profound viral load reduction[J]. Options IX for the Control of Influenza, 2016.

[10] http://www.publicnow.com/view/7E9FBF87835EEBAC31508CC4E1F96D3D77D54C0A

[11] Noshi T, Kitano M, Taniguchi K, et al. In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit[J]. Antiviral research, 2018, 160: 109-117.

[12] https://www.who.int/influenza/global_influenza_strategy_2019_2030/en/

本文作者 | 應雨妍

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