自噬行是重要抗癌機制

作者：Michael

端粒和自噬相關機制的發現造就了2個諾貝爾醫學或生理學獎。目前在這端粒和自噬兩個看似並不相關的研究領域均趨於日漸成熟。隨著自噬機制斬獲諾獎，國內有關自噬的研究更是呈現井噴式的發展。但先前研究人員認為自噬在腫瘤的發生過程中起到促進作用，進而研發了相關的自噬抑製劑來輔助癌症患者的治療，但最近來自Salk生物研究所Jan Karlseder教授的研究結果顯示，我們對自噬在腫瘤發生中的作用可能存在「誤解」，臨床使用自噬抑製劑可能並不會對癌症患者產生積極作用，反而可能產生促進腫瘤發生的作用。

在了解本文的研究結果之前，我們先來了解下兩個諾獎級的發現—自噬與端粒。自噬，是一種高度保守性的細胞內在機制。當細胞處於低營養、低氧、低能量等應激條件下，細胞自身便會自動激活自噬機制，自噬本身就是自我消化的意思，細胞通過激活多種Atg蛋白和溶酶體產生消化的級聯反應，進而把自身內部衰老、病變的細胞器消化，實現細胞內部核酸、蛋白質的「回爐重造」。

而端粒是位於細胞染色體末端的蛋白核酸複合體，其存在的意義主要是防止細胞分裂時發生細胞融合。當細胞在分裂時，細胞內的端粒也會一分為二並各自進入兩個細胞當中，但每一次細胞分裂均會使端粒縮短，當端粒不能再起到防止細胞融合的作用時，細胞就會進入凋亡程序，最終走向死亡。但腫瘤發生時，無論端粒功能是否正常，癌細胞仍會瘋狂分裂，進而導致大量核酸突變及細胞融合。

Salk研究所的科學家們發現，自噬是一種令人意外的腫瘤抑制途徑且阻止該過程的發生可能並不會像先前認為的那樣抑制腫瘤的進展，反而可能會促進腫瘤的進展。Jan Karlseder 教授表示，「這些結果十分令人驚訝，有許多檢查點可以防止細胞失控並變得癌變，但先前我們並不認為自噬會成為其中之一」。

Karlseder的團隊希望更好地了解「複製危機」，因為細胞複製危機經常會導致大量的細胞死亡，從而阻止癌前細胞繼續成為完整的癌細胞，但這種有益細胞死亡的機制目前並不是十分明確。

為了研究細胞複製危機和細胞死亡，Karlseder和Nassour教授使用健康的人體細胞進行了一系列實驗，他們將正常生長的細胞與它們被迫陷入細胞複製危機的細胞進行了比較。為了了解哪種類型的細胞死亡是複製危機中細胞死亡的主要原因，他們檢查了兩組細胞的細胞凋亡和自噬標誌物。儘管這兩種機制都是導致正常生長細胞中死亡的原因，但研究人員發現自噬仍然是複製危機組中細胞死亡的主要機制！

然後研究人員利用自噬抑製劑阻斷了細胞內自噬的發生，再次對處於複製危機的細胞進行了觀測。研究人員吃驚地發現：當自噬機制被阻斷後，處於複製危機的細胞彷彿發瘋一樣進入了無限複製階段，這就是癌細胞的真實表現！此外，當研究小組觀察這些細胞的染色體時，他們發現其產生了細胞融合且變形，表明在癌細胞中發生的嚴重DNA損傷也在這些細胞中發生了，這說明自噬是一種重要的早期癌症抑制機制！

最後，研究小組測試了在正常細胞中誘導特定種類的DNA損傷時發生自噬的情況，他們發現端粒的損傷會激活細胞自噬，而其他不問的染色體損傷激活細胞凋亡。這表明細胞凋亡並不是唯一一個能夠因DNA損傷而殺死細胞的細胞內機制。

該研究表明，自噬並不是一種促進癌細胞瘋狂生長的機制，相反它實際上是一種防止細胞瘋狂生長的保障。如果沒有自噬，那些失去其他安全措施的細胞，就會進入一種無法控制的生長狀態，進而導致的腫瘤的發生。 這一發現或改變自噬抑製劑在腫瘤患者的使用現狀。

參考文獻

Joe Nassour. Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis

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