高血壓與卒中的淵源

John H. Zhang

血壓是指循環血液對血管尤其是大動脈管壁的壓力 (上圖)。

今年美國改變了高血壓的標準，好像130/80mmHg以上即可診斷為高血壓了，真是：

一覺醒來病纏身，

無緣求醫愁煞人。

高血壓損傷血管壁，引起很多血管性疾病，包括卒中。

高血壓與卒中的淵源是由美國人揭示出來的。

第一個把高血壓與卒中聯繫在一起的竟是意想不到的視網膜炎。

美國梅奧診所 - Mayo Clinic - 的心血管專家 Norman Keith 和 Henry Wagener在1924年報道了14例視網膜炎病人，發現病人都伴有高血壓和腎功能衰竭。他們同時發現這些病人的病史和臨床表現與平時所見的慢性腎病病人不同。

因此，對這些視網膜炎並伴有高血壓的病人，Keith 和 Wagener 提出 「惡性高血壓 - Malignant Hypertension」 的概念，因為病人在1-44月內都死了。

病人以視網膜炎求醫，發現有高血壓，後來病人死於卒中，心衰和腎功能衰竭等血管性疾病。

在1928年 Keith，Wagener 和 James Kernohan 總結了81例類似病例，有些病人是青少年發病，有些是在血管硬化和良性高血壓的基礎上發病。病人多數表現 「正常」，以視網膜炎為由就醫。

他們發現病人往往有視網膜 (上圖)，腦，心和腎臟功能障礙。病人多死於卒中和心衰。文章如下：

Norman M. Keith, Henry P. Wagener, James W. Kernohan. The Syndrome of Malignant Hypertension. Arch Intern Med 1928, 41:141-188.

真應了宋人蘇軾的題西林壁：

「橫看成嶺側成峰，遠近高低各不同。

不識廬山真面目，只緣身在此山中」。

雖然有了這些觀察，但是視網膜炎與高血壓攪在一起，掩蓋了高血壓與卒中的淵源，高血壓與卒中的直接關係並沒有建立，作者們只是描述了以視網膜炎求醫的惡性高血壓病人很多死於卒中。

歷史上很多人未能讀懂意外發現而坐失良機。

美國總統 Franklin D. Roosevelt（1882-1945, 上圖）就有近十年的高血壓病史，並且於1945年4月12日發生腦出血而去世。

因為當時人們沒有認識到高血壓與卒中的直接關係，Roosevelt 的醫生 Ross McIntire 將軍向媒體宣稱 「Roosevelt 得了毫無誘因的腦出血 - It had Come Out of the Clear Sky」。

當時 Roosevelt 剛剛參加了瓜分第二次世界大戰成果的雅爾塔會議，後來有人認為因為惡性高血壓，Roosevelt 當時可能頭腦不清，所以把德國的柏林讓給了斯大林 - Joseph Stalin（1878-1953）。

有意思的是 Roosevelt 的對手蘇聯的總統斯大林也是高血壓並且在1953年死於卒中。

由美蘇兩位巨人的疾病可見，在1950年之前，高血壓導致卒中的概念尚未確定，只是臨床上發現卒中是惡性高血壓病人的死因之一。

另外非惡性高血壓的意義更不明確，當時在學術上被正式歸納為良性高血壓。

良性高血壓 = 無害的高血壓?

對血壓的認識與測量血壓的方法一樣，從無知到有知，都是荊棘叢生的道路。

回顧歷史，最早提出血液循環概念的是英國醫生 William Harvey（1578-1657, 上圖），他在1615年認為血液沒有像古希臘醫學老祖們推測的那樣由內臟器官吃了，而是反覆在體內循環。

現在讓人啞然失笑想當然的循環理論在當時卻是頂天立地的發現。

因為血液是液體，既然是液體循環，就必須有壓力對抗重力來完成循環。

於是就有人研究如何測量血液的壓力。

第一次測量 「血液的力量 - The Force of Blood」 是由英國多才多藝的 Stephan Hales（1677-1761）用有刻度的玻璃管（Water Manometer）在一匹馬的動脈上完成的。Hales 在助手的幫助下，把一根九英尺長的玻璃管插入馬的大動脈里，然後測量血液在玻璃管中上升了八尺三寸。

多麼簡單的實驗，可是有誰在 Hales 之前會想到可以這樣測血壓？還好 Hales 用了九尺長的玻璃管，否則實驗就失敗了。

Hales 在歷史上第一次發現了血壓。

Hales (上圖) 在1733年出版了 "Haema Staticks- 動物生理學" 一書描述了血液壓力的測定。

但是玻璃柱太高了，助手舉著不方便，而且壓力差大，結果不穩定。

法國醫生和生理學家 Jean Poiseuille（1797-1869）1828年在他的博士論文「Recherches Sur la Force du Coeur Aortique - 主動脈和心臟強度的研究」 中第一次顯示了用有刻度的水銀柱（Mercury Manometer）來測量血壓，並建立了血壓值，「厘米水銀 - Centimeters of Mercury（cmHg）。

雖然水銀柱短了，更穩定，更方便了，但是這些方法都需要切開動脈，難以在人身上開展。

到了1854年，德國生理學家 Karl von Vierordt（1818-1884）發明了血流阻斷器 - Sphygmograph，間接測量橈動脈血壓的反力，即阻斷和血液複流時的壓力，可以非創傷的直接在體外測量血壓。

終於在 Vierordt 的血流阻斷器的基礎上，德國的醫生 Samuel Karl Ritter von Basch（1837-1905）在1881年發明了第一個血壓計 - Sphygmonmanometer，並且改用 「毫米汞柱 - Millimeter of Mercury」 為單位。

義大利的內科醫生 Scipione Riva-Rocci（1863-1937, 上圖）在1896年進一步改進了血壓計，尤其是他能想到把氣囊纏在上臂，測肱動脈血壓，方便使用，沿用至今。

上述歷史再次證明，理論的建立和完善依賴工具和技術的提高。很多時候工具和技術，甚至具體操作的人決定理論的正確與成敗。

Riva-Rocci 的 「小」 改動一舉突破血壓的測量，好像與宋人夏元鼎的絕句相吻合：

「崆峒訪道至湘湖，萬卷詩書看轉愚。

踏破鐵鞋無覓處，得來全不費工夫」。

可以說從 Riva-Rocci 開始，血壓才作為一個人體生理概念進入了學術領域，高血壓也因此真正成為了一種臨床疾病。

然而真正把測量血壓帶入臨床的是美國的神外之父 Harvey Cushing（1869-1939），他在歐洲進修時訪問了 Riva-Rocci 並且把 Riva-Rocci 的設計在1901年從歐洲帶到美國。Cushing 對血壓計做了額外的改進，然後開始在美國臨床上實際應用，並且推向全世界。

在1905年俄羅斯的醫生 Nikolai Korotkoff（1874-1920, 上圖）進一步改善了血壓計，他使用法國醫生 Rene Laennec（1781-1826）在1817年發明的聽診器，可以聽出收縮壓與舒張壓的區別，因此可以測出收縮壓和舒張壓。文章如下：

Korotkoff NS. A Contribution to the Problem of Methods for the Determination of the Blood Pressure. Rep Imp Mil Med Acad St Petersburg 1905, 11:365-367.

能測量血壓了，人們開始研究血壓與人體和疾病的關係。

如前所述，一開始時學者們對高血壓的臨床意義爭論很大。

比如，在1912年發明住院醫制度的 William Osler 就宣布 「人體需要高血壓來沖洗陳舊的血管，因此無需降血壓」。

在1931年英國利物浦大學的醫學教授 John Hay 警告說 「發現高血壓對人類最大的危害是有些笨蛋會去試圖降低血壓」。

美國著名的心臟病學家 Paul Dudley White 也在1937年提到 「高血壓是重要的代償機制，不應該去降壓」。

專家們否定，學術界一籌莫展，歷史的進程很像宋代大詩人陸遊寫的游山西村：

「莫笑農家臘酒渾，豐年留客足雞豚。

山重水複疑無路，柳暗花明又一村」。

有人認為，美國對高血壓臨床關注的 「柳暗花明」 主要是醫療保險公司推動起來的。

早在1905年有些保險公司就開始測收縮壓，到了1918年則測量收縮壓和舒張壓。測血壓成為加入保險的條件之一。

在沒有正常血壓標準時，保險公司在1925年就發現血壓高於平均值的人死亡率大幅上升，而且與心血管和腎臟疾病有關（到了1979年保險公司發現高血壓與冠心病和腦出血明顯正相關 (上圖)）。

雖然令人感嘆，但是藥物公司和醫療保險公司走在醫生學者們的前面並不是什麼罕見之事，公司人往往對疾病的社會效應認識的更準確更深刻，採取相應措施更積極更主動。

設想不是藥物公司的推動中國過去十年的醫學發展會如此順利和迅速嗎？

而現在醫保對中國醫學發展的影響還小嗎？

大概直到1950年之後人們才開始認識到良性高血壓對人體並非無損。

上述保險公司的努力引起了美國政府的關注，政府決定主導高血壓的研究來減少心臟病和卒中。在1965年美國心臟病，腫瘤和卒中的總統報告 - US President』s Commission on Heart Disease, Cancer, and Stroke」 中要求全國性的普查和治療高血壓。政府文件如下：

United States President』s Commission on Heart Disease, Cancer, and Stroke. Report to the President: A National Program to Conquer Heart Disease, Cancer, and Stroke. Washington, DC: US Government Printing Office; 1965.

有趣的是，因為在1965年時，尚無證據支持降血壓對心腦血管有益處，結果發表了總統報告後大家什麼也沒做。

在1967年由拉斯克基金會部分支持的一項臨床研究第二次揭示了高血壓與卒中的淵源。

這是美國的一項有對照組的研究，被稱為 「退伍軍人高血壓治療研究 - Veterans Administration Cooperation Study Group on Antihypertensive Agents」，主要由 Edward Freis 指揮的。

研究收入143例男性高血壓病人，舒張壓平均115-129mmHg，隨機分為降壓治療和對照組，觀察兩年。對照組出現27例嚴重併發症（高血壓視網膜病變，心衰，腦血栓形成，TIA，腦出血等），4例死亡，而治療組僅2例併發症（腦血栓形成和藥物毒性反應），無死亡。

因為對比結果太明顯，對照組提前取消，15個月後全改為治療組。

這一臨床試驗 (上圖) 基本上建立了高血壓和卒中的因果關係，與1928年 Keith 等人觀察到的單向惡性高血壓病人死於卒中不同，這個臨床試驗使用了干預高血壓的降壓藥物，減少了卒中發病率，因此更可信。文章如下：

Effects of Treatment on Morbidity in Hypertension. Results in Patients with Diastolic Blood Pressure Averaging 115 through 128 mmHg. JAMA 1967; 292:1028-1034.

高血壓引起卒中蓋棺定論的最後一棵釘子是美國著名的 「Framingham 心臟病研究 - Framingham Heart Study」 在1970年打入的，研究指出良性高血壓與卒中發病率相關。

Framingham 心臟病研究是研究美國 Massachusetts 州的一個小鎮叫 Framingham 居民的心血管疾病，從1948年開始，研究 5, 209人，原計劃研究20年。但是一直延續到現在。

Framingham 心臟病研究的 William Kannel 等人在1970年發文提出高血壓（160/95mmHg）增加卒中的危險。不管是波動性還是持續性高血壓，是收縮壓還是舒張壓，是年少還是年邁，是男人還是女人，控制高血壓可以預防動脈硬化血栓形成性腦梗塞 - Atherothrombotic Brain Infarction。

這項14年的前瞻性研究提示高血壓是卒中最常見的致病因素。甚至無癥狀性高血壓病人發生卒中率比無高血壓人高四倍。

只有15%的腦血栓形成的病人血壓正常。

Kannel (上圖) 等人發現高血壓大概首先影響心臟，造成心室擴大，之後多年又影響腦血管。

當時人們認為高血壓引起卒中的機理可能有兩個，一是腦血管壁在高壓下的機械損傷，二是高血壓有關的心源性卒中。

Kannel 建議對血壓在160/95mmHg以上的病人進行降壓治療。

理論上降壓可能緩解高血壓病人腦血管自主調節時血管收縮造成的阻力，從而改善腦血供。文章如下：

William B. Kannel, Philip A. Wolf, Joel Verter, Patricia M. McNamara. Epidemiological Assessment of the Role of Blood Pressure in Stroke. JAMA 1979; 214:301-310.

想起宋代陸遊的冬夜讀書示子聿：

「古人學問無遺力，少壯工夫老始成。

紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行」。

上述兩個有干預的臨床試驗揭示了高血壓與卒中的淵源。

現在北京天壇醫院的王擁軍和王伊龍(上圖) 調動全中國力量研究中國卒中的發生與發展，從長遠看意義應該超過 Framingham 的 「小」 樣本研究。

有了 Framingham 的結果，在1972年美國衛生教育和福利部長再次做出政府主導，要求國立衛生研究院 - NIH - 成立了國家高血壓教育委員會 - National High Blood Pressure Education Program ，由 Edward Roccella 負責，從上到下，從中央到地方建立了各級組織來普查和控制血壓。

這個委員會立即做了四件事，制定高血壓治療指南，教育醫務人員，教育大眾和研究上述做法對現有醫療體系的影響。

控制高血壓使美國卒中死亡率在1979-2007年之間下降了57%，發病率下降了35-40%。

在過去的四年中，中國的王隴德和巢葆華 (上圖) 在世界上第一次發起國家性的政府主導來篩查，預防和治療卒中，使中國在卒中的戰略上走在世界的最前沿。這個政府主導的卒中管理將對中國國民及全人類做出重大貢獻。

每當有重大突破時，人們都會再次回顧歷史。

一翻歷史黃頁，發現2000多年前古中國和古印度就有人關注到 「血壓」。中國的 "黃帝內經-素問" 就提到如果鹽吃多了脈博會變硬，現在的解釋應該是血管硬化，高血壓。

有人發現歷史上中國的 "黃帝內經"，古羅馬的 Cornelius Celsus，Claudius Galen 和希波克拉底都對稱為 「硬脈症 - Hard Pulse Disease」 的病人採取 「放血 - Blood Letting」 治療，減少血容量，減少壓力。

現在抗高血壓治療以藥物為主，選擇很多，效果很好。其中開發出 Beta 受體阻滯劑的英國醫生 James W. Black 還在1988年獲得諾貝爾獎。

Black (上圖) 雖然畢業於醫學院，但是他不喜歡行醫，後來去 Glasgow 大學獸醫學院做了生理系教授，是名副其實的 「叫獸」。他不僅在1958年在藥廠工作時開發出 Beta 阻滯葯 Propranolol，他還開發了 H2 受體阻滯劑 Cimetidine。

解決了對良性高血壓的認識之後，人類的醫學進程發生了改變，從治療有癥狀的高血壓病人過渡到治療無癥狀的高血壓病人，預防高血壓引起的其他疾病，尤其是卒中。

藥物公司立即發現高血壓治療是棵搖錢樹，積極推動抗高血壓以預防其他疾病的臨床試驗。

於是卒中前後如何降血壓治療登上了醫學的舞台。

一開始治療往往出現過度降血壓，比如有人在1980年報道6例高血壓卒中病人，收縮壓竟降到100mmHg以下，結果5個病人都死了。

作者認為降壓造成腦灌注進一步下降，因此卒中時是否降壓要小心。

相同報道1981年在 JAMA 上出現，334例卒中病人入院時84%有高血壓（150/90mmHg），無論是否治療，10天後只有30%的病人有高血壓。作者認為高血壓是腦缺血後的生理反應，應該不需要降壓。

降不降，什麼時候降，降多少，降多久，用什麼葯，怎麼用等等問題困擾了卒中醫生多年了。因為沒有高血壓如何引起卒中的理論，也沒有具體的作用機理，臨床試驗只是從病人身上 「等」 結果。

在英語中稱這種無理論設想的研究為捕魚 - Fishing Expedition (上圖)，設計撒網捕魚性實驗，抓住什麼算什麼。因為臨床試驗的局限性，試驗結果往往因人而異，因時不同，結論不一，反覆改變。

這種研究很像清人唐鑒的治國思想：

「不為聖賢，則為禽獸，

只問耕耘，不問收穫」。

只問耕耘，不問收穫，是哲學理念，只管奉獻，不想功名。但不應該是科研的法則？

科學研究必須有明確的設想 - 收穫，而實驗設計和操作則是耕耘？

降低血壓預防卒中爭議不多但急性卒中時如何降壓結論不一。有人總結了過去二十年的報道，提議對血壓在220/120mmHg的病人 「緩慢」 降壓。

近年來溶栓取栓治療越來越多的開展了，溶栓取栓時控制血壓也成為新的課題。

為什麼高血壓會引起卒中？而且不僅引起腦出血，還引起腦缺血？有人用通用機制來解釋高血壓引起卒中的現象，包括腦血管壁的炎症反應，氧化反應和機械性的 Baroreflex。

有人以高壓為核心來推測高血壓造成卒中的機理，認為壓力造成腦血管內皮細胞損傷，出現血管通透性增加，甚至腦水腫。內皮細胞損傷誘導血栓形成，造成腦缺血。高血壓加速血管硬化，造成大動脈狹窄，心臟擴大，心律失常，增加心源性和頸動脈栓子脫落。內皮細胞和平滑肌層的損傷使舒張功能減退，自主調節功能下降，容易導致腦出血甚至蛛網膜下腔出血。另外小血管阻力增加，影響側枝循環，可能閉塞小動脈出現腔隙性卒中。

作為學者，總是心存疑慮，為什麼高血壓對腦血管有偏愛 (上圖)，在一個報道中，控制血壓對冠心病發病率的減少（14%）遠不如對卒中發病率的減少（42%）？

而理論上冠狀動脈硬化與腦血管硬化的病理生理變化幾乎是一樣的。

看來腦血管遠遠複雜於心血管。

高血壓與卒中的淵源像是宋人秦觀的南鄉子：

「妙手寫徽真，水剪雙眸點絳唇。

疑是昔年窺宋玉，東鄰，只露牆頭一半身。

往事已酸辛，誰記當年翠黛顰？

盡道有些堪恨處，無情，任是無情也動人」。

可惜現在的轉化卒中研究，絕大多數實驗室使用正常血壓的動物模型，極少有人使用高血壓動物，因此現有的高血壓導致卒中的很多機理都處於 「只露牆頭一半身」 的推理狀態。

高血壓病人往往是慢性的，造成慢性血管損傷，然後卒中時伴有急性高血壓發作（應激反應或入院緊張所致？）。動物實驗上很難模仿這些臨床表現和病理改變 (下圖)。

因此，現在對高血壓引起卒中的理解幾乎都來自臨床觀察，屍檢報告和影像發現。

但是這些研究無法進一步深入，不能解釋為什麼高血壓對卒中/腦血管情有獨鍾。

早在1961年就有人發現高血壓與腦血栓形成和腦出血關係密切。作者甚至提出竟管臨床上認為高血壓病人心腦都是血管硬化，但心腦發病率與死亡率與高血壓的關係截然不同，提示心腦血管病是兩種不同疾病。

在1994年有人認為，我們既不知道為什麼高血壓引起卒中，也不知道為什麼卒中時出現高血壓，我們還不知道卒中時降壓是好還是壞，更不知道應該如何用什麼葯。

二十多年又過去了，相信臨床上對卒中時高血壓的控制有一定的共識了，但是為什麼高血壓引起卒中，為什麼高血壓偏愛腦血管，答案有待確定。

美國卒中大師喻文貴提出一種觀點，認為高血壓偏愛腦血管可能與腦循環占心輸出量15%及腦組織對缺血缺氧及高灌注的敏感性而導致血管反覆擴張/收縮自主調節等有關。

二十多年又過去了，高血壓卒中的動物實驗仍然落在臨床研究的後面。

在今年高血壓標準改變之前，世界上有十億人有高血壓。62%的卒中病人與高血壓有關。在美國有七千三百萬高血壓病人，50%的高血壓未得到控制。

中國人口基數更大，對高血壓控制更差，任重道遠，更需努力。

希望中國青年卒中學者在高血壓引起卒中的研究中有所突破，為什麼高血壓偏愛腦血管 (上圖) 這個課題會由中國學者來解答。

送中國青年卒中學者一首清人趙翼的詩：

「李杜詩篇萬口傳，至今已覺不新鮮。

江山代有才人出，各領風騷數百年」。

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