AD免疫治療突破！抑制CD22可增強小膠質細胞吞噬活性

　　來源：奇點網

　　如果一座城市的垃圾處理站出了故障，肯定會飄「臭」萬里，攪得居民不得安生。

　　而如果一個人身體里的「垃圾處理站」出了問題，身體的各項功能就會受到影響。尤其是大腦里，垃圾累積得多了，腦子就會變得「遲鈍」，阿爾茨海默病、帕金森病這些神經退行性疾病，都和大腦中的「垃圾」蛋白累積脫不開關係。

　　小膠質細胞是大腦中的重要免疫細胞，擔當了清潔重任。今天，奇點糕就給大家講一講，小膠質細胞出了問題，該怎麼維修呢？

　　斯坦福大學的Tony Wyss-Coray博士和他的團隊在頂級期刊《自然》上發表了重磅研究成果，他們成功找到了調控小膠質細胞「清潔」能力的蛋白CD22，抑制CD22可以恢復衰老小鼠小膠質細胞的清理功能，減少阿爾茨海默病小鼠和帕金森病小鼠大腦中的「垃圾」蛋白，改善小鼠的認知[1]。

　　重要通知，Wyss-Coray博士牌垃圾站維修工廠即將開業，奇點糕這就為您帶來前線最新報道。

Tony Wyss-Coray博士，也是老朋友了

　　小膠質細胞這家垃圾站，存在時間很長，在幾乎全部的生命周期里都發揮著無可取代的重要作用[2，3]。在大腦的發育過程中，如果神經元連接或者蛋白質出現了錯誤，就需要小膠質細胞來把它們清理掉[4，5]。

　　在神經退行性疾病和其他衰老有關的疾病中，小膠質細胞的正常清理功能被嚴重干擾，好好工作的蛋白平白無故被「吃掉」，該清理的錯誤蛋白卻不清理，大量的髓磷脂碎片和蛋白質聚積，愁壞了一波又一波的科研人員。

　　系統故障，又不能重啟，怎麼辦？

　　在小膠質細胞的漫長工作生涯中，各種基因的轉錄水平也隨著年齡不斷發生變化[6，7]，但是這些基因各自的職責範圍還沒人仔細研究過。Wyss-Coray博士決定從細節入手，一個基因一個基因地研究。

　　Wyss-Coray博士挑了大概3000個編碼蛋白質的基因，把它們挨個敲除，發現敲除CD22蛋白的基因可以顯著促進小鼠小膠質細胞的吞噬作用。

　　進一步的實驗表明，衰老小鼠小膠質細胞表面的CD22表達量是年輕小鼠的3倍！是個妥妥的衰老相關表型。表達CD22的小膠質細胞在年輕的大腦里幾乎沒有，但是在老年大腦中那就是滿天繁星（見圖）。

綠色：小膠質細胞；紅色：CD22 紅綠箭頭為表達了CD22的小膠質細胞

　　把小膠質細胞和CD22分別用熒游標記之後，研究人員還發現，在小鼠的中樞神經系統中，似乎只有小膠質細胞表達CD22。

　　這就好辦多了，抑制CD22，也不怕對別的細胞產生什麼影響。

　　研究人員給小鼠的大腦注射了CD22抗體和免疫球蛋白（IgG），評估它們的對小膠質細胞清除能力的影響。48小時後，與IgG相比，CD22抗體治療顯著增加了衰老小鼠小膠質細胞的吞噬能力，並且不會對年輕小鼠的中樞神經系統造成顯著影響。敲除CD22基因可以起到同樣的效果。

　　在阿爾茨海默病模型小鼠和帕金森病模型小鼠中，CD22抗體的加入同樣可以促進小膠質細胞的吞噬作用，不論是β澱粉樣蛋白還是α突觸核蛋白纖維，數量都明顯減少，這二者分別是阿爾茨海默病和帕金森病的典型特徵。

CD22抗體治療（綠色）使β澱粉樣蛋白顯著減少

　　同時，阻斷CD22還可以能夠「挽留」小膠質細胞的青春，幫助其維持穩態。給小鼠的大腦連續注射CD22抗體一個月，小膠質細胞的基因表達狀況明顯要比那些注射IgG或是未處理的對照組小鼠更「年輕化」，與海馬體損傷有關的趨化因子表達量更少。

　　海馬體受到了保護，時間就會對小鼠異常溫柔了，即使年華老去，記憶力、學習能力都會好過未經CD22抗體治療的小鼠。

　　總結起來就是，CD22是小膠質細胞吞噬作用的負調控因子，隨著衰老而表達上調，抑制小膠質細胞的吞噬作用，導致「垃圾站」停工歇業，影響大腦正常功能。抑制CD22可以延緩衰老相關的功能減退和神經退行性疾病。

想讓時光慢些，唱歌不管用，CD22興許管用

　　但是，CD22並不是個完全的反面角色。小鼠出生7天後，CD22就會在小膠質細胞中出現，防止小膠質細胞胡亂「開炮」，把那些沒有發育完全的神經元也清理掉。但是，在衰老過程中，這種保護機制被錯誤地激活，反倒讓髓磷脂碎片和「垃圾」蛋白佔領了「高地」。

　　這件事告訴我們，正確的時間需要做正確的事。比如每天晚上十點半，就應該打開手機看奇點糕的推送。

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