作者：廣東省藥學會 廣州醫科大學附屬第三醫院 蔡雲

基因一個值得探討的事

2018年底，世界首例基因編輯嬰兒的誕生引起了巨大爭議。爭議的地方主要集中在該項研究的倫理問題、必要性和安全性。在該事件中，要被編輯的基因不僅與艾滋病的感染有關，還與身體的免疫功能和兒童智力發展有著密切關係。有專家表示，「基因編輯嬰兒」的做法不僅僅是激進，更是冒失。這裡，大部分人對「基因治療」和「基因編輯」這兩個名詞概念打了一個問號，那究竟什麼是「基因治療」？什麼是「基因編輯」呢？本文將一一介紹。

現代醫學中，基因編輯的本質是為了治療疾病。現在我們說起疾病治療，很多人第一反應是通過口服藥片或輸注輸液。但隨著人類基因組計劃的完成，基因時代開啟，技術的進步促進了基因診斷、基因藥物和基因治療的發生髮展。

基因治療

基因治療是指將外源正常或者有靶向/治療作用基因導入目的細胞，以糾正/補償有缺陷的或者異常基因引起的疾病，以達到治療的目的。

目前開展的基因治療只限於體細胞，治療中的「葯」就是指患者自身的正常體細胞或者用於治療的基因片段/序列，在癌症、遺傳病以及其他嚴重或難治性疾病的治療開拓了一個新的研究領域。

基因治療在臨床中正逐步顯示其應用前景。2015年，荷蘭生物製藥公司uniQure研發的Glybera產品成為了歐洲首個被推薦上市的基因治療藥物，用於治療家族性高乳糜微粒血症。2017年8月30日，美國FDA批准諾華公司的Kymria（tisagenlecleucel）用於治療某些兒童和青少年患者的急性淋巴細胞白血病。急性淋巴細胞白血病是一種骨髓和血液癌症。Kymriah 是一種基於細胞的基因治療藥物，在美國獲批用於治療 25 歲以下難治性或複發性 B 細胞急性淋巴細胞白血病並且適用於對初始治療無應答或複發的患者，約佔患者總數的15-20%。簡單來說，Kymriah是指收集患者自身T細胞（淋巴細胞中的一類，先天就無差別攻擊外來物）後，通過基因編輯等技術，導入新基因，翻譯合成相關蛋白，指導 T 細胞可以較專一地殺死表面上帶有特異性抗原（CD19）的白血病細胞，從而達到治療目的。

基因編輯

基因治療藥物的核心是基因編輯技術。那麼什麼是基因編輯技術呢？簡單來說，基因編輯就是改寫遺傳信息。打個比方，人的遺傳物質（常指基因組）記錄著我們的一切生命活動，就像一部戲的劇本，每個人都跟著劇本演。但是有一部分劇本和健康人的劇本並不相同，導致這部分人出現了不合理的獨角戲。此時，基因編輯技術就是一把剪刀和一支筆，將劇本中不合理的部分剪掉，再重新改寫，使之變得與其他大部分人一致。也就是說，我們找到了這個劇本中不合理的獨角戲的位置（頁碼）後，去除它，再用筆重新改寫，使得獨角戲變成很常見的正常群演模式。

基因編輯已經經歷了若干次換代和革命。現階段研究最多的是以CRISPR/Cas9為首的第三代基因編輯技術。2018年12月1日，張鋒博士創建的Editas Medicine 公司宣布，美國 FDA 已經接受該公司為 EDIT-101 遞交的 IND 申請，允許該公司開展使用 CRISPR 基因編輯手段治療 Leber 先天性黑朦10型患者的臨床試驗。此次獲批有望成為世界上第一款在人體內使用的 CRISPR 療法。需要說明的是，基因編輯的對象是先天性黑朦病患者眼睛裡的感光細胞，為體細胞，不涉及到生殖細胞，不會影響人類基因池也不會遺傳給後代。

常被媒體報道的CRISPR/Cas9技術是進行基因編輯的強大工具，可以對基因進行定點的編輯。在嚮導RNA（guide RNA，gRNA）和Cas9蛋白參與下，待編輯的細胞基因組DNA將被看作病毒或外源DNA，被複合物在特定的鹼基序列上進行剪切編輯。

基因編輯的不確定性

在另一方面，基因編輯開闢廣闊的治療應用前景的同時，也帶來巨大的風險與挑戰。CRISPR/Cas9技術的應用有限制條件，包括對於靶基因前後的重複序列的識別以及脫靶問題等。其中最大的風險是基因編輯的脫靶效應，即是CRISPR/Cas9除了編輯目標基因區域外，可能會識別到其它非目標區域相似的鹼基序列並對其進行編輯，改變自身基因組的轉錄。這種識別有不確定性，是不可控制的，一旦發生則逆轉非常困難，能改變整體的轉錄翻譯活動，嚴重時會影響患者生命活動。資料顯示，使用 Kymriah 治療時可能會引起包括細胞因子釋放綜合症和神經系統反應等不良事件，嚴重者可能危及生命。其它嚴重副作用包括嚴重感染、低血壓、急性腎損傷、發熱以及低氧血症等。而EDIT-101 在療法設計中雖然儘力將基因編輯可能的副作用最小化。但最新研究顯示，除了Cas9 和 AAV5 病毒載體系統的免疫原性，脫靶效應等，在小鼠的胚胎實驗中CRISPR/Cas9有可能導致DNA缺失和複雜重排，其風險仍然不容忽視。就在2019年1月23日，張鋒教授已經發布了第三組可以編輯人類細胞基因組的CRISPR-Cas系統：CRISPR-Cas12b。其功能作用有待進一步的研究。

總結

基因編輯與治療開啟了一個新的醫療創新前沿，能夠重新編輯患者自己的細胞來攻擊致命的癌細胞等。諸如基因和細胞治療等新技術能夠帶動醫藥的進展和變革，並在治療和治癒許多難治性疾病的能力方面展現了強大臨床應用潛力。由於編輯系統的作用機制仍未完全闡明，臨床應用前必須保證基因轉移和表達系統的安全，依據嚴格的技術規程與標準進行操作。隨著研究的深入以及技術的進步，基因技術將會在臨床治療中發揮愈發重要的作用。

審稿專家：廣東省藥學會 廣州醫科大學附屬第三醫院 黎金海/邱日想、廣東省藥學會 南方醫科大學第三附屬醫院 鄭曉霞

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