癲狂亦是痴，精神分裂症與神經退行性疾病

作者丨Mina、編輯丨夏獺

談到老年期神經退行性疾病，有一個容易被忽略的群體是進入老年期的精神分裂症患者。

精神分裂症是患病率很高的疾病[1]。其通常在青年發病，但有很多患者會存活至老年期，並出現明顯的認知衰退。但是因為很多原因，精神病患者到老年以後的生存狀況容易被忽視。

在以前的臨床工作中，我接觸過很多位進入老年期的精神分裂症患者。他們中有很多人的故事讓人感動，在長期忍受著殘留的幻聽等精神病性癥狀的情況下，堅持工作過好自己的生活。出於篇幅的限制與對患者隱私的保護，在這裡我就不對他們的精神病性癥狀再做具體的介紹。

關於精神分裂症的發病機制，有很多的假說，多巴胺遞質水平假說與N-甲基-D-天門冬胺酸受體功能假說促成了早期抗精神病藥物的開發，但是遞質層面的假說不能直接解釋精神分裂症的病因，科學家們一直在尋找更為基礎的假說，其中最為主要的是遺傳和發育假說與神經退行性疾病假說[2]。

遺傳和神經發育假說的思路最早源於對精神分裂症一級親屬中精神分裂症患病率及認知狀況的與全人群的對比，研究發現，相對於全人群，精神分裂症一級親屬中精神分裂症患病率增加[3]，即使沒有患精神分裂症的一級親屬其注意、執行等認知功能也低於全人群的平均水平[4]。自遺傳和發育假說被提出以後，大量與精神分裂症有相關性的基因被鑒定出來，科學家開始進一步研究這些遺傳因素如何影響神經發育或損傷神經突觸結構，隨著研究的進展，近幾年來神經退行性疾病假說也越來越受到關注[5]。

突觸相關蛋白Dysbindin的基因缺陷是精神分裂症遺傳研究中最熱點的一個基因，幾年的研究中發現，精神分裂症中存在Dysbindin基因缺陷導致的蛋白聚集，與其它神經退行性疾病一樣，蛋白寡聚體最終干擾了軸漿運輸與突觸結構的維持[6]。其它的蛋白聚集現象也在其它的精神分裂症相關基因缺陷中被陸續發現[7]。

神經退行性疾病中導致細胞全面功能障礙的「扳機事件」——泛素蛋白酶體系統的功能被抑制，也在精神分裂症中被發現[8]。

影像學研究中也發現，精神分裂症是一種腦網路層面的退行性變[9]。在精神分裂症早期，患者從聯合皮質開始逐漸進展為全腦的功能連接下降，這個過程從精神分裂症首次發病之前就開始，並且抗精神病葯不能阻止這種退化。

在臨床中也可以觀察到相應的現象，使用抗精神病葯後雖然陽性癥狀得到了控制，二代抗精神病葯雖然可以通過對多巴胺受體的的快速解離對抗來改善陰性癥狀，但是總體上精神分裂症患者的認知功能衰退仍然在緩慢的不斷加重。

精神分裂症的神經退行性特徵意味著神經保護劑或許將會加入治療精神分裂症的藥物中。同時研究精神分裂症中為何神經元凋亡和認知損害的速度較為緩慢，也有助於理解神經退行性疾病的機制和開發針對其它神經退行性疾病的療法。

精神分裂症的神經退行性假說與神經發育假說並不矛盾[10]，如前所述，在精神分裂症發病之前，腦網路的退化已經出現。總體來說目前仍然認為精神分裂的發病機制並不是單一的，多個遺傳因素疊加加上環境因素最終表現為精神分裂症。

一些早期的蛋白質聚集可能在青春期前就導致了突觸模式的異常，在後續的過程中，遺傳因素繼續導致突觸維持障礙，多個遺傳因素的疊加與環境因素共同加速了突觸的瓦解與神經元凋亡。

原來一些被認為因素單一的神經退行性疾病，現在看來也不是單一的。例如阿爾茲海默氏症中，異常聚集的不僅僅是Aβ。在很多神經退行性疾病中出現Tau聚集和蛋白酶體功能障礙以前多個因素也可能已經引起引起了腦網路的變化，參考精神分裂症的腦網路研究，研究一些神經退行性疾病發病前十年內的腦網路變化，也可能成為預測和早期診斷神經退行性疾病的有力工具。

此外，雙相情感障礙的遺傳因素與精神分裂症有一定的交叉[11]，在雙相情感障礙的躁狂發作期間也出現了類似於精神分裂症的蛋白酶體功能障礙[12]。但是在發作間期，雙相情感障礙患者的蛋白酶體功能水平恢復正常。通過對比其它神經退行性疾病中蛋白酶體功能障礙與這種可逆的蛋白酶體功能障礙，也可能為開發治療神經退行性疾病的藥物提供思路。

在文章的最後，我想再回到文章開頭提到的問題。老年期精神分裂症患者的生活狀況容易被忽視。相對於全人群，精神分裂症患者的平均預期壽命要少14年左右[13]，大多數患者死於合併心腦血管疾病，這一方面是因為某些抗精神病藥物可以增加代謝風險，另一方面也是因為本文所討論的問題——精神分裂症的神經退行性特徵導致認知功能的損害導致精神分裂症患者不能很好的合理安排自身的生活作息。

第二代抗精神病的廣泛使用延長了精神分裂症患者的生存時間，但也產生了更多精神分裂症後期認知衰退狀態下和並心腦血管疾病的高齡者照顧問題。

精神分裂症通常在青年發病，導致家屬和社會形成對患者的印象等因素，導致患者進入老年期後缺乏醫院以外的照顧。

大多數精神分裂症患者其實並不會危害到他人，並且因為精神分裂症對認知的影響，他們反而更有可能成為犯罪的受害者。 恐懼和偏見不會減少精神疾病。加強治理藥物研究、加強首發治療、減少集中住院、加強社區一級的幫扶和管理，讓更多的人參與其中，是減少精神疾病社會負擔、提高精神分裂症患者生存質量的關鍵所在。

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