PD-1/L1為什麼會無效？兩篇研究揭秘免疫治療耐藥性

圖片來源：Pixabay

免疫治療藥物檢查點抑製劑通過釋放免疫系統攻擊腫瘤，已經徹底改變了癌症治療。許多被認為無法治療的惡性腫瘤正在被逐步攻下。但是這些藥物對多達一半的患者不起作用，即使它們與其他癌症療法聯合使用也是如此，這一現象讓研究人員困惑不已。

現在，兩個獨立研究小組的最新成果或許為這一困惑帶來了答案。他們發現了兩種不同的免疫腫瘤藥物耐葯機制，一個涉及腸道微生物組，而另一個涉及癌細胞產生的囊泡。

腸道微生物協調免疫系統對抗癌症

首先，由Sanford Burnham Prebys領導的一個由40名科學家組成的國際研究小組發布了一項研究，證明腸道微生物組協調了免疫系統對癌症的反應。他們在《Nature Communications》雜誌上發表了這項研究結果。

https://doi.org/10.1038/s41467-019-09525-y

Sanford Burnham Prebys領導的團隊通過研究缺乏RING finger蛋白5（RNF5）的小鼠發現了這一現象。RNF5是一種通常用於清除細胞中受損蛋白的基因。缺乏這一基因的小鼠對黑色素瘤產生了強烈的免疫反應，因此研究人員使用生物信息學技術鑒定了小鼠腸道中大量存在的11種細菌菌株。然後，他們將這些細菌移植到正常小鼠身上，發現其也誘導了這些正常小鼠對黑色素瘤的強烈免疫反應。

研究人員繪製出了在腸道中活躍的免疫成分，他們發現當免疫細胞被激活時，名為UPR的信號通路被減少。然後他們研究了接受檢查點抑製劑的人的腫瘤樣本，他們發現UPR表達降低與對治療的良好反應相關。

Sanford Burnham Prebys表示，這些發現確定了一組能夠開啟抗腫瘤免疫功能的細菌菌株，以及可用於對選擇性檢查點抑製劑治療的黑色素瘤患者進行分層的生物標記物。

外泌體PD-L1抑制免疫反應，促進腫瘤生長

第二項研究來自加利福尼亞大學舊金山分校（UCSF）的Robert Blelloch團隊，他們專註於蛋白質PD-L1（這是一些檢查點抑製藥物的目標）。在惡性組織中， PD-L1起著「隱形斗篷」的作用，癌細胞通過在表面顯示PD-L1，保護自己免受免疫系統的攻擊。一些最成功的免疫療法通過干擾PD-L1或其受體PD-1發揮作用。當PD-L1和PD-1的相互作用被阻斷時，腫瘤就失去了躲避免疫系統的能力，容易受到抗癌免疫攻擊。

加州大學舊金山分校的研究人員發現，在一些患者中，PD-L1在全身傳播，在免疫細胞到達癌症之前就會抑制它們。在這些患者中，PD-L1最終進入外泌體，這些外泌體是來自癌細胞並在血液中流向淋巴結的囊泡。淋巴結是免疫細胞被激活以保護身體的地方。在那裡，PD-L1 「解除」了免疫細胞的武器，因此它們無法發動對抗癌症的攻擊。相關研究結果發表在《Cell》雜誌上。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.016

為什麼患者有時對PD-L1抑製劑無反應，業內普遍看法是，他們的癌症沒有產生足夠的蛋白質。但加州大學舊金山分校的研究人員表示，這種蛋白質實際上是在某一時間點合成的，而且它並沒有被降解。Robert Blelloch博士表示，「那恰好是我們觀察外泌體並發現了缺失的PD-L1的時候。」

為了證明外泌體PD-L1負責傳遞免疫不可見性，研究人員轉向了一種對檢查點抑製劑具有耐藥性的小鼠前列腺癌點擊打開鏈接模型。當他們將這些癌細胞移植到健康的老鼠體內時，腫瘤迅速生長。當團隊使用基因編輯技術CRISPR刪除了癌細胞中產生外泌體所必需的兩個基因。經過編輯的癌細胞無法在基因相同的小鼠體內形成腫瘤。雖然經過編輯和未經編輯的細胞都能產生PD-L1，但只有那些不能產生外泌體的細胞才能被看到，當PD-L1被阻斷時，免疫系統就會受到傷害。

然後，他們用PD-L1抑製劑和防止外泌體形成的藥物聯合治療了結腸直腸癌的小鼠模型。這些小鼠的存活時間比用任何一種藥物治療的小鼠都要長。

Blelloch的團隊計划進行進一步的研究，最終目標是開發一種「腫瘤細胞疫苗」，以幫助那些目前對檢查點抑製劑沒有反應的患者。

End

參考資料：

[1] What causes immuno-oncology drug resistance? 2 research teams uncover clues?

[2] 實錘！Nature子刊揭示：腸道微生物組指導免疫系統對抗癌症的機制

[3] Cancer exports molecular "saboteurs" to remotely disarm immune system

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