外泌體上調PD-L1在巨噬細胞表面的表達促進腫瘤細胞逃避免疫監視

科技 04-09

內質網（ER）應激促進腫瘤細胞逃避免疫監視。但是，它的內在機制仍然是未知的。來自中國安徽醫科大學第一附屬醫院的研究人員猜測內質網應激誘導肝細胞癌（HCC）細胞釋放外泌體，所釋放的外泌體通過調節程序性死亡配體1（PD-L1）在巨噬細胞表面上的表達來減弱抗腫瘤免疫反應。

在一項新的研究中，這些研究人員證實幾種內質網應激標誌物---葡萄糖調節蛋白78（GRP78）、活化轉錄因子6（ATF6）、PKR樣內質網激酶（PERK）和需肌醇酶1α（IRE1α）---的表達在HCC組織中發生上調，並且與HCC患者的總體生存率和臨床病理學評分呈負相關。相關研究結果於2019年3月10日在線發表在Hepatology期刊上，論文標題為「Endoplasmic Reticulum Stress Promotes Liver Cancer Cells to Release Exosomal miR‐23a‐3p and Up‐regulate PD‐L1 Expression in Macrophages」。論文通訊作者為安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤科主任孫國平（Guoping Sun）教授和安徽醫科大學第一附屬醫院的王華（Hua Wang）教授。

圖片來自Hepatology, 2019, doi:10.1002/hep.30607。

在這項新的研究中，這些研究人員通過高通量測序分析鑒定出一種稱為miR-23a-3p的微小核糖核酸（microRNA, miRNA）是源自經過內質網應激誘導劑衣黴素處理的HCC細胞的外泌體（下稱Exo-TM）中最為豐富的miRNA之一。HCC組織中的miR-23a-3p水平與總體存活率呈負相關。外泌體Exo-TM處理可在體外和體內上調巨噬細胞中的PD-L1表達。生物信息學分析表明miR-23a-3p通過PTEN-PI3K-AKT通路調節PD-L1表達。體外轉染和共培養實驗證實了這一觀點，這些實驗揭示出miR-23a-3p抑制PTEN表達，隨後提高巨噬細胞中的磷酸化AKT和PD-L1表達。最後，將T細胞與經過Exo-TM刺激的巨噬細胞進行共培養會降低CD8 T細胞比率和IL-2產生，但是在體外會增加T細胞凋亡。

在此之前的多項研究已表明內質網應激可通過多種機制讓抗腫瘤免疫受到異常調節，包括刺激促腫瘤炎性因子和誘導髓樣抑制細胞（MDSC）產生。在這項新的研究中，這些研究人員發現了內質網應激促進HCC細胞釋放富含miR-23a-3p的外泌體的新機制，所釋放的外泌體上調巨噬細胞表面上的PD-L1表達並且隨後抑制T細胞功能。他們發現大多數人體HCC樣本高度表達內質網應激相關的蛋白和基因，而且它們的表達與HCC患者的總體存活率呈負相關。再者，GRP78高表達的腫瘤在基質中具有更多的CD68 巨噬細胞和PD-L1 細胞，而且PD-L1表達也與HCC患者的較差總體存活率相關。最後，遭受內質網應激的HCC細胞上調巨噬細胞中的PD-L1表達，並因此通過傳遞外泌體來源的miR-23a-3p來破壞T細胞的功能，所傳遞的miR-23a-3p抑制PTEN並因此激活AKT通路，從而導致PD-L1表達增加。由此可知，這項研究結果表明HCC細胞可通過富含miR-23a-3p的外泌體將內質網應激信號傳遞給浸潤到腫瘤中的巨噬細胞，從而促進腫瘤進展。

（編譯自Jiatao Liu Lulu Fan Hanqing Yu Ju Zhang Yong He Dechun Feng Fang Wang Xiaoqiu Li Qingqing Liu Yuhuan Li Zhenli Guo Bin Gao Wei Wei Hua Wang Guoping Sun. Endoplasmic Reticulum Stress Promotes Liver Cancer Cells to Release Exosomal miR‐23a‐3p and Up‐regulate PD‐L1 Expression in Macrophages. 2019. https://doi.org/10.1002/hep.30607 ）

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