科學家提出治療漸凍人症新策略

4月1日，《大腦》雜誌在線發表了題為《重新激活無義介導的mRNA降解通路可有效對抗C9orf72雙肽重複序列的神經毒性》的研究論文。該項研究揭示了導致部分肌萎縮性側索硬化症（ALS）的新機制，證實了激活無義介導的mRNA降解通路可以作為治療ALS的新策略，並發現了一種現有的用於治療哮喘的藥物有可能成為治療ALS的新葯。該研究工作由中國科學院神經科學研究所、神經科學國家重點實驗室徐進研究組完成。

ALS，俗稱漸凍人症，是一種由於運動神經元進行性死亡造成的嚴重的神經退行性疾病。目前對ALS缺乏有效的干預治療手段。一旦確診，患者多在3-5年內去世，因此對ALS新葯的研發有迫切需求。C9orf72的遺傳學變異不僅是造成家族性ALS最常見的因素，也會導致部分散發性ALS。與多數基因突變不同，C9orf72 基因非編碼區內的六鹼基重複序列(HRE)是致病的主要原因。這些重複序列還可以被翻譯成具有神經毒性的雙肽重複序列。同時，有證據表明C9orf72和其他一些ALS致病基因可能會影響RNA代謝等共同的功能通路，但是它們造成神經毒性的具體機制尚不完全明確。

在該研究中，徐進團隊首先通過對ALS患者大腦組織、人源細胞進行大量生物信息學數據的分析和比對，發現C9orf72 六核苷酸重複序列可以抑制一條稱為無義介導的mRNA降解（NMD）通路。然後他們在細胞、果蠅、小鼠等實驗模型中運用多種方法對這一結論進行了驗證，並發現了C9orf72雙肽重複序列可以通過增加應激顆粒(stress granule)並減少Processing body的產生來抑制NMD這一細胞生物學機制。NMD是細胞中清除有害、錯誤RNA產物的一種監測及防禦機制。因此，他們嘗試激活NMD通路來阻礙C9orf72重複序列的神經毒性並檢驗NMD作為藥物靶點的可能性。在細胞和果蠅模型中增加NMD通路的核心蛋白UPF1的表達可以有效阻礙C9orf72重複序列的神經毒性。此外，通過對一些潛在的NMD激活劑進行反覆驗證，他們發現Tranilast有穩定的激活NMD通路的特徵，並可以同樣對C9orf72重複序列的神經毒性起到保護作用。鑒於從1980年代開始Tranilast（曲尼斯特）就在臨床中用於治療哮喘，並有較強的安全性，也可以通過血腦屏障，這項新的研究將促進Tranilast及其他NMD激活劑作為治療ALS創新葯的動物實驗及臨床研究，為ALS患者帶來新的希望。

模式圖。C9orf72六核苷酸重複序列或GR/PR通過抑制NMD通路造成神經元退化（上排）。通過過表達NMD核心基因UPF1或給予NMD激活劑Tranilast處理重新激活NMD通路後具有神經保護作用（下排）。

來源：中科院神經科學研究所

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