JAMA重磅：免疫治療里程碑！真實世界數據為TMB背書，高TMB晚期非小細胞肺癌患者總生存期延長一倍，治療獲益率80.7%

免疫治療火不火？火。

免疫治療怎麼用？現在官方認定的PD-L1似乎並不總是靠譜，NCCN則「欽點」了腫瘤突變負荷（TMB）作為預測免疫治療效果的生物標誌物。

這下該沒問題了吧，豈知又有人問，這都是基於臨床試驗數據得出的結論，入組條件控制得那麼好，誰知道真上了臨床能不能行？

好，要真實世界數據是吧，求錘得錘，如你所願。

本周JAMA發表了一項最新研究[1]，結合真實世界患者的電子病歷（EHR）和Foundation Medicince的全面基因組測序分析（CGP）數據得出結論，以20 mutations/Mb為界，高TMB晚期非小細胞肺癌患者經PD-1/L1治療中位總生存期（OS）達16.8個月，接近低TMB患者的的兩倍（vs 8.5個月）！同時，高TMB患者的治療持續時間更長，治療獲益率達到80.6%。

此外，研究者還分析了其他非小細胞肺癌常見的致癌突變，結合NCCN的治療推薦，進行了相應靶向治療的晚期患者大幅度延長生存期（18.6個月vs 11.4個月），可見精準治療這條路正把患者帶向更好的未來。

（圖源：pixabay.com）

還記得上學的時候，藥理學老師就常常說，別看藥物開發只需要做1/2/3期臨床試驗，實際上市之後很長一段時間，都是在進行隱形的「4期臨床」。

確實是這樣，大多數藥物信息來源於少數的臨床研究和醫學機構，但是美國85%的癌症患者是在社區診所就醫[2]。患者永遠不會照著教科書生病，不同的個體特徵疾病特徵遠比臨床研究納入的被試要「豐富多彩」，臨床試驗的漂亮數據是否能夠在所有患者群體中複製呢？

這就有了「真實世界數據（RWD）」。

本次研究使用的電子病歷（EHR）來自著名EHR公司Flatiron Health，全面基因組測序分析（CGP）數據則來自我們曾介紹過的Foundation Medicine（FMI），二者結合構建的臨床-基因組資料庫（CGDB）一共包括了來自275個機構、38個癌種、近30000名患者的數據。

（圖源：FMI官方網站）

經過條件篩選，共納入了4064名非小細胞肺癌（NSCLC）患者，其中位年齡66歲，女性佔51.9%，78.3%患者有吸煙史，77.6%為鱗癌，21.4%患者具有EGFR、ALK、ROS1等NSCLC常見致癌突變，分布比例也接近癌症基因圖譜的數據。

值得一提的是，這些患者中非白種人達到了20.6%，包括3.6%的亞洲人，高於一般臨床研究的比例，這就是真實世界數據的意義所在了。

患者特徵（局部）[1]

考慮到晚期患者的基因組景觀更典型，數據分析主要局限於晚期NSCLC患者（n=3522），中位總生存期為10.3個月，5年生存率3.8%，各亞組的臨床結果特徵也與之前的臨床研究基本一致。

那麼現在就來看看關鍵的PD-L1和TMB吧。

所有患者中，共有1235名做過PD-L1檢測，其中482人做過免疫治療，但是他們的臨床結果卻顯示，PD-L1水平與生存期、持續治療時間都是無關的。

估計大家也預想到了，不論PD-L1陰性陽性，TMB水平是沒有差異的，都是6.95 mutations/Mb，這和之前臨床研究的結果也是基本一致的[3]。

PD-L1水平與TMB，沒關係[1]

以20 mutations/Mb為界，從接受免疫治療開始計算生存期，高TMB患者中位生存期達到16.8個月，而低TMB患者僅有8.5個月；同時，前者的治療持續時間達到了7.8個月，治療獲益率80.7%，後者則分別僅有3.3個月和56.7%。

另外，在那些沒有接受免疫治療的患者中，TMB的高低和患者的生存期似乎並沒有什麼關係。有吸煙史的患者TMB水平更高，存在致癌突變的患者TMB則更低。

以20為界，生存差異顯著[1]

研究者還分析了其他一些NCCN指南有相應治療推薦的致癌突變靶點，比如EGFR、ALK和ROS1，共有1260名患者具有這些突變，但是其中只有48.3%選擇了相應的靶向治療。藥物選擇的影響因素很多，這裡不討論了，就且看看對預後的影響吧。

很顯然，遵循NCCN指南推薦很有利於患者生存，採納相應靶向治療方案的患者中位總生存期達到18.6個月，沒有用靶向治療的患者則僅有11.4個月。

靶向治療有益生存[1]

以最常見的EGFR突變為例，採取靶向治療的患者生存期達21個月，治療持續時間10.3個月，臨床獲益率86.1%；沒做靶向治療的患者三項數據分別為13.3個月、2.8個月和50.9%。

EGFR靶向治療獲益[1]

總的來說，真實世界數據基本重現了臨床研究中描述的患者基因組特徵、致癌突變特徵、靶向治療的反應、以及TMB與免疫治療反應之間的關係，一方面擴大了臨床結果的使用，一方面也說明真實世界資料庫大有可為。中美肺癌患者致癌突變差異還是比較大的，如果國內開展類似的研究，應該也能夠為中國的肺癌治療提供新的信息。

在JAMA同期配發的評論[4]中，專家提到真實世界數據有三個重要的意義：

第一，擴大對治療結果的認識。真實世界數據涵蓋了更加多樣化的患者，對於藥物長期毒性和併發症也有更深的了解，這是單單憑藉臨床研究無法實現的。

第二，正確衡量醫療創新的成效。從研究走向真正的臨床，新葯/新治療方案的應用、質量、有效性都需要真實世界數據來確認。

第三，指導臨床研究的設計。在真正的應用場景下，真正要解決的問題是什麼，目標的患者是什麼群體，這是理論無法得出結果，只有真實世界數據才能夠體現的。

同時專家也提出了擔憂。包括FDA提出的「突破認定」在內，現在新葯研發的大趨勢就是降成本、加速度，真實世界數據的使用很可能會把研究導向新的綜合控制方法，使藥物研發脫離經典的隨機化分析。沒有可靠的對照組，藥物的治療效果可能沒法客觀衡量。

本文作者也在論文中討論了相關的局限。由於臨床上對患者資料的收集程度受機構規定、主治醫師習慣等等因素影響，電子病歷並不能保證資料齊備且100%「真實」。但不得不說的是，這還是一個相對來說較為年輕的領域，這些問題都可以通過標準化的方案來解決。

話再說回免疫治療。關於TMB到底多大適合作為治療推薦，目前NCCN還沒有給出明確的數字。前段時間召開的AACR2019年年會上[5]，一項最新公布的數據或許可以給我們一個參考答案。

在一項PD-L1抗體治療晚期/轉移NSCLC的2期臨床中，研究者利用FoundationOne?Liquid檢測了患者的血漿TMB（bTMB)，分析結果顯示，bTMB≥16 mutations/Mb的患者或許是理想的受益群體。數據顯示，以20為界，高bTMB患者客觀緩解率（ORR）達36.8%，低bTMB患者則僅有5%；如果以16為界，二者數據則分別為28.6%和4.4%。

由於檢測bTMB有一定條件，對於那些血漿ctDNA較少無法檢測TMB的患者來說，其實也能夠從免疫治療獲益。

眼看著以基因檢測為基礎的各種精準治療越來越好，感覺也是蠻欣慰的，希望咱們老去的那一天癌症都能束手就擒吧。

編輯神叨叨

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參考資料：

[1]https://jamanetwork.com/journals/c/article-abstract/2730114

[2]Consortium APG; AACR Project GENIE Consortium. AACR Project GENIE. Cancer Discov.2017;7(8):818-831.

[3]Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L, et al; CheckMate 026 Investigators. First-line nivolumab in stage IV or recurrent non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;376(25):2415-2426.

[4]https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2730097

[5]https://www.aacr.org/Meetings/Pages/MeetingDetail.aspx?EventItemID=174

本文作者 | 代絲雨

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