《自然》雙重磅：獵殺癌細胞基因名單發布！

　　來源：奇點網

　　昨天，英國Wellcome Sanger Institute團隊，以及美國Broad Institute和Dana-Farber癌症研究所聯合團隊，同時在頂級期刊《自然》發表重要研究成果。

　　癌症的藥物研發和治療又迎來重要進展。

　　由Mathew J。 Garnett和Kosuke Yusa領銜的Wellcome Sanger Institute團隊[1]，利用CRISPR-Cas9基因編輯技術，敲掉了橫跨30個癌種的324種癌細胞系中的18，009個基因。這工作量簡直沒誰了~

　　這也是科學家首次實現從基因組規模的水平上，以數據驅動的方式，尋找有效的抗癌靶點。

▲ Mathew J。 Garnett（左）和Kosuke Yusa（右）（來源：sanger.ac.uk）

　　重要的是，他們的巨大工作量讓癌細胞徹底暴露了自己的弱點，數千個癌細胞生長不可或缺的基因被發現，其中628個基因是非常有潛力的抗癌靶點。他們還基於自己開發的評價體系，給這628個基因評了優秀等級，還儼然一個「癌細胞死亡名單」（別急，後面會公布）。

　　而由Adam J。 Bass和Francisca Vazquez領導的另一支研究團隊[2]，則基於兩個大型資料庫，專門給MSI（微衛星不穩定）找「合成致死」的基因。

　　結果與WRN基因（編碼一種DNA螺旋酶）不期而遇。而且他們還在小鼠模型中證實了WRN和MSI之間的合成致死抗癌效果。與Garnett和Yusa團隊的發現暗合。

▲ Adam J。 Bass（來源：dana-farber.org）

　　癌症是威脅人類生命健康數一數二的殺手，每年威脅千萬人的生命健康。

　　雖然人類已經與癌症鬥爭了數千年，但我們治療癌症的方法依然有限。作為主要的治療方法，手術、放療、化療、靶向治療和免疫治療的效果依然有限，有大量的患者對治療不響應。

　　而新葯的研發又困難重重。由於科學家目前對癌症了解仍然十分有限，這也導致科學家很難找到有效的治療靶點。

　　這個難度有多大，我們看兩個數據就知道了。據統計，每開發一個抗癌新葯耗資10-20億美元[3]，即便如此，仍有90%以上的化合物倒在臨床研究階段[4]。在設計合成藥物之前，找到一個合適的靶點顯得尤為重要。

　　這一點，我們做的顯然還是不夠。

▲ Francisca Vazquez（來源：broadinstitute.org）

　　不過科技的發展給我們帶來了新的機遇，尤其是CRISPR基因編輯技術的誕生。近年來，在全世界科學家的不懈努力之下，CRISPR不斷被升級和改進。

　　「CRISPR是一個非常強大的工具，5年之前無論如何也做不到今天這個規模和精度，今天的CRISPR基因編輯技術給我們一個絕佳的機會，去開發抗癌新葯。」Kosuke Yusa表示[3]。

　　正是瞅准了這個機會，Wellcome Sanger Institute才聯合GSK，EMBL-EBI，Open Targets等研究機構的科學家，聯合開展了這項CRISPR篩選抗癌靶點的研究，這也是全球範圍內規模最大的幾個同類研究之一。

▲ CRISPR基因編輯示意圖（來源：michelsonmedical.org）

　　既然要干，那就乾脆干票大的。

　　為了找到那些癌細胞生長必需，且不影響正常細胞的關鍵基因，研究團隊採取了廣撒網的策略。

　　他們累計用CRISPR-Cas9幹掉了18009個基因，這些基因分布在19個組織的30個癌症類型的324個癌細胞系中。這些癌細胞系有個特點，基因組都被高度注釋[5]，基本囊括了癌細胞的分子特徵[6]。

▲ 看上去就賊複雜的實驗過程[1]

　　經過初步的篩查，他們確實得到了不少目標基因，不過初步的結果並不能告訴科學家哪些基因更適合作為抗癌靶點。

　　因此，他們又開發了一個計算框架，這個框架整合了多個證據線，為每個基因分配了一個範圍從0到100的優先順序分數。經過進一步的分析，排除那些有潛在毒性的靶點，科學家終於生成了一個包含628個基因的「獵殺癌細胞基因名單」。

▲ 」死亡名單「[1]（看看有多少老朋友）

　　其中有457（74%）個只出現在一種（56%）或兩種（18%）癌症類型中。而且，在這些基因裡面，有120個（19%）至少有一個相關聯的生物標誌物，因此它們成為藥物靶點的可能性要更大一些。

▲ 靶點（上面一行）和對應的生物標誌物（下面一行）[1]

　　隨後，研究人員又將這628個靶點分成了1、2、3三個組。其中第1組有40個基因，它們要麼是已經有獲批藥物了，要麼是有藥物正在開展臨床研究；第2組有277個基因，這些目標靶點目前沒有藥物，但有基礎研究證明，它們確實有潛力；第3組包含311個靶點，這些靶點不僅目前沒有在研藥物，甚至連支撐的證據都少有，也就是全新的發現。

▲ 拿4個癌種來舉個例子[1]

　　研究人員為了檢驗研究成果的靠譜程度，從第2組中拎出一個名為WRN靶點，和對應的標誌物MSI做了個小驗證。結果在細胞水平，以及模式小鼠身上證實，WRN和MSI是一對「合成致死」的好搭檔。

　　「我們這個研究是想找到癌細胞的所有弱點，幫助大家認清癌症，尋找更有效的抗癌靶點。」Mathew J。 Garnett表示[3]，「與此同時，我們的這些工具將會免費提供給全世界的腫瘤學家，幫助他們研究更多的腫瘤類型。」（科學家是無私的）

▲ 就是這張圖，暗藏WRN和MSI之間的關係[1]

　　與Garnett和Yusa團隊的出發點不同，Broad Institute的科學家們受到PARP抑製劑合成致死抗癌的啟發，從一開始就認定了MSI是個好標誌物，希望能從癌細胞的基因組中找到與MSI有合成致死效果的新靶點。

　　他們把目光盯在兩個現成的癌症基因組研究資料庫上。一個叫DepMap，是個CRISPR-Cas9基因敲除資料庫；另一個叫Project DRIVE，是個RNA沉默資料庫。數據都是現成的，放手分析即可。

▲ DepMap是一個很重要的資料庫，大家有必要認識一下（depmap.org）

　　很快他們就發現，73%存在MSI的癌細胞株系的生存離不開WRN，相反，在沒有MSI的癌細胞系中，WRN被敲除或沉默不影響癌細胞的生長。

　　這就是典型的抗癌好靶點啊~~

　　為了進一步證實WRN與MSI之間的合成致死關係，研究人員首先在癌細胞系中沉默WRN的表達，確認了WRN對存在MSI癌細胞的重要性；隨後他們在小鼠模型上證實，抑制WRN可以顯著減緩小鼠MSI癌症的生長。他們還在人體結腸癌衍生腫瘤模型中證實，攜帶MSI的結腸癌對WRN有嚴重的依賴性。

　　WRN是個好靶點沒跑兒了。

▲ WRN強勢領跑與MSI的關係[2]

　　話說回來，錯配修復是維持細胞基因組穩定的重要機制，如果錯配修復相關基因發生突變，DNA在複製過程中發生的錯誤就沒有辦法及時修復，MSI就出現了，這也是癌症發生的原因之一。

　　其實啊，攜帶MSI的癌症患者是有葯可用的，畢竟FDA已經批准PD-1抗體用於MSI腫瘤的治療。不過呢，仍然只有一小部分患者能從中獲益，大部分有MSI的患者對PD-1抗體是不響應的。

　　而MSI在消化系統腫瘤，尤其是肝癌、胃癌和腸癌，以及子宮內膜癌中佔比是比較高的[7]。因此，還有很大一部分患者的需求沒有得到滿足。

▲ MSI的分布[7]

　　這次，WRN的出現，讓這部分患者有了新的希望，而且一旦成藥，使用的伴隨診斷也會非常簡單，普通PCR的方法即可完成檢測。

　　實際上，幾乎在同一時間，我們之前介紹過的藥物研發公司IDEAYA Biosciences也從DepMap資料庫中發現了WRN與MSI之間的合成致死關係。

　　如此看來，靶向WRN的合成致死抗癌藥物的出現，只是時間的問題。

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