「超級真菌」來了，你需要了解什麼？

該圖片由Gerd Altmann在Pixabay上發布

撰文 | 王承志

責編 | 陳曉雪

近日，美國爆發了一種叫做耳念珠菌（Candida auris）的「超級真菌」感染，目前已報道的感染者超過500人。事實上，這並非人類首次與這種真菌打交道。

早在2009年，日本一家醫院的醫生從一位70歲老年患者的耳部發現了耳念珠菌。數年前，這種真菌即在歐洲流行，有記錄的感染超過數百人。2017年，全球有24個國家出現爆發性流行。

中國的首例「超級真菌」感染病例於去年發現，是一位患有腎病綜合征和高血壓的76歲患者。據中國新聞網報道，4月8日，中國工程院院士、第二軍醫大學長征醫院皮膚科教授廖萬清表示，截至目前，中國已確認18例超級真菌臨床感染病例。

耳念珠菌常寄生於人的皮膚粘膜等處，當機體免疫機能低下或其寄居部位的微生態環境失調時引起感染。由於耳念珠菌對目前主流的抗真菌葯（如咪唑類、多烯類和棘白黴素類藥物）具有很強的抗藥性，因此被冠以「超級真菌」的稱呼。美國疾病控制和預防中心（CDC）的數據顯示，感染耳念珠菌的死亡率為30-60%。

「超級真菌」雖然可怕，但也不必因此恐慌。這種真菌是一種條件致病菌，只在特定的條件下才易引發感染。根據目前報道的數據，耳念珠菌極少感染正常健康人，主要感染免疫力低下的病人，如接受放療的腫瘤患者等，且主要在醫院內感染。感染耳念珠菌後去世的患者中，很多也患有其他死亡風險很高的疾病。

不過，需要注意的是，耐葯菌株的出現已經對公共健康造成了很大的威脅。除了真菌，微生物的耐葯株也不斷出現。世界衛生組織於2017年首次發布了最急需新抗生素的耐葯菌株列表，將鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌列為當前最急需解決的問題。這些微生物目前已有對多種抗生素耐葯的菌株。而廣受關注的結核菌，世衛組織表示其藥物研發已經成為抗生素藥物企業的首要任務。這些廣泛耐葯的真菌和細菌被通稱為「超級微生物」（superbugs）。

面對不斷增多的「超級微生物」，我們需要知道的信息有哪些，我們又如何保護自己，本文將給出解答。

培養皿中的耳念珠菌菌株。圖片來源：美國CDC官網

什麼是「超級微生物」？

「超級微生物」是指對多種抗生素耐葯的菌株。這只是一個通俗叫法，並非一個嚴格定義，醫學上通常稱為「多重耐葯菌」。

抗生素是自然界的產物，主要由各種微生物產生，是它們用來對付別的微生物的「武器」。目前上市的抗生素多數是通過篩選土壤等環境中有抗菌活性的化學物質而得到，從頭設計合成的抗生素很少。因此，微生物對抗生素並不陌生，它們產生耐藥性也並非在人類使用抗生素以後。

但是，由於人類大規模地使用抗生素，這些耐葯的菌株被特異性地篩選出來併流行開來，最終產生了對現在市面上大多數抗生素都有抵抗力的「超級微生物」。 並非每種超級微生物的威脅都相同。有些微生物只對兩三種抗生素耐葯，而有些幾乎對人類所有的抗生素都耐葯。

目前，全世界每年因超級微生物感染而死亡的人數約為70萬，而根據2016年英國政府的一項總結報告，預計到2050年，每年因超級微生物感染死亡的人數將超過1000萬。

微生物是如何獲得耐藥性的？

微生物可以通過多種機制獲得對抗生素的耐藥性，但無論何種機制，本質上都是基因突變。此外，微生物還有一種從別的微生物那裡「借」來新能力的方法：把基因裝在一個很小的圓環狀DNA鏈里，然後在不同微生物之間架設「橋樑」來互相分享這些基因。這種圓環狀DNA鏈稱為質粒，架設 「橋樑」的過程稱為接合。通過接合，微生物能以極高的效率獲得新基因。

細菌通過接合獲得新基因。圖片來源：http://modmedmicro.nsms.ox.ac.uk/

微生物產生耐葯突變的方式也有很多種:

1. 在微生物表面安裝運輸泵。

抗生素需要在微生物內積累到一定濃度才能發揮作用。微生物通過細胞表面的分子泵把抗生素泵到菌體外，使得細胞內的抗生素濃度始終低於起效濃度。

2. 產生分解抗生素的酶。

泵出抗生素的方法雖然有效，但並不會使微生物生活環境中的抗生素減少。而當抗生素的濃度能夠在微生物內積累時，微生物可以通過產生新的酶來把抗生素轉變為對其無害的產物。例如，細菌針對青黴素產生一種β-內醯胺酶，一個這種酶分子可以在一秒鐘之內把超過1000個青黴素分子水解掉！

3. 改變抗生素作用的靶點。

抗生素總是通過和微生物菌體內的某個靶點分子結合從而抑制其生命活動。微生物可通過突變該靶點分子和抗生素的結合位點獲得耐藥性。有時，微生物甚至無需突變，只要對靶點做一點小小的修飾就能大幅降低抗生素的效用。例如，通過在核糖體RNA上加上一兩個甲基，細菌就可以使紅霉素類的抗生素無法發揮作用。

有辦法預防耐葯嗎？

簡單地說，沒有辦法完全防止微生物產生耐葯。任何一種抗生素只要大規模使用，微生物都會在數周甚至數天內產生耐葯菌株，而產生臨床顯著的耐葯問題也只需要數月的時間。

從時間上看，微生物產生耐葯的速度遠遠超過人類研發抗生素的速度。 那是否人類對微生物耐葯問題就束手無策了？事實也並非如想像那樣糟糕。

在失去抗生素壓力下，多數情況下微生物會逐漸丟失對抗生素的抗性。因為這些突變是在非正常狀態下產生，當微生物回到正常狀態下，這些突變會使微生物存活的效率降低，從而被正常微生物所淘汰。

「超級微生物」的名稱容易引起一些誤解，讓人聯想到極度危險的大面積感染。事實上，正常健康人的免疫系統可以應對大多數微生物感染。「超級微生物」的感染多發生於免疫力低下的人群，如住院的病人。

另外，通過合理地控制抗生素的使用，如輪換使用或者聯合使用不同的抗生素，可以在很大程度上減少耐葯菌的產生。

如何保護自己？

1. 洗手和簡易防護。

雖然勤洗手是老生常談，但洗手的作用仍遠遠被低估。勤洗手和正確使用手部消毒液是預防感染最有效的辦法。世界衛生組織指出，用肥皂洗手，可以將腹瀉病的發生率降低40%，使呼吸道感染髮病率降低25%。相比抗生素，洗手更加廉價而有效。另外，在出沒病菌較多的地方（如醫院）時，戴上一次性口罩也能很大程度上避免感染。

2. 食用燒熟的水和食物。

雖然生吃一些食物可以獲得更多營養，但在衛生不能完全保證的情況下，食用燒熟的水和食物能減少很多不必要的感染。

3. 正確使用抗生素。

多數情況下，感冒等疾病是由病毒引起，此時使用抗生素不但沒有任何作用，反而會破壞正常菌群，並使一些致病菌獲得抗藥性。因此，在使用抗生素前諮詢醫生十分必要。

此外，在獲得醫生許可，確實需要使用抗生素的時候，應當按照醫囑連續服用一定的天數。

一種普遍的誤解是，葯應當盡量少吃。很多人在使用抗生素一兩天，病情改善後即停止服藥。此時，人體對病原菌的免疫還未完全建立，而驟然下降的血葯濃度使得病菌獲得喘息之機，並很容易在低濃度的藥物下產生耐藥性。因此，按療程服完抗生素才是正確方式。外用的抗生素也應如此，常用的咪唑類抗真菌葯（如達克寧），就在說明書上明確標明應至少連續使用2-4周。

很多研究顯示，當前臨床上多重耐葯的結核桿菌上大多數都是因為病人在標準療程中沒有嚴格按醫囑服用完所有的抗生素所導致。

如何應對？

美國傳染病學會和美國醫療保健流行病學學會於2016年聯合發表《IDSA和SHEA「實施抗生素管理項目」指南》，為合理化使用抗生素提供了規範。

2016年9月，多個國家首腦在紐約聯合國大會上承諾，將採取廣泛性協調有序的方法在眾多部門解決抗微生物藥物耐藥性的根本原因。由於該問題的嚴重性，聯合國秘書長已建立了抗微生物藥物耐藥性問題機構間特設協調組，以改善國際組織之間的協調。

中國對抗生素的使用也有相應的指導原則。2015年衛計委修訂了《抗菌藥物臨床應用指導原則》。2016年，衛計委聯合14個部門聯合制定了《遏制細菌耐葯國家行動計劃（2016-2020年）》。2018年，衛健委發布了《關於持續做好抗菌藥物臨床應用管理有關工作的通知》，進一步加強了對抗生素使用的管理，特別是重點管控兒童抗生素濫用。

數據顯示，抗生素佔據了兒童用藥總體市場的88%，如果不能抑制兒童抗生素的濫用，兒童感染無葯可用的窘境將加劇。

「超級微生物」的問題是個全球問題，需要各國政府、各類醫療組織以至每個人的通力合作和努力。隨著抗生素應用逐漸合理化，「超級微生物」的產生和傳播也有望得到有效的控制。

參考文獻：

1. Review on Antimicrobial Resistance. Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations[M]. Review on antimicrobial resistance, 2016.

2. Walsh C. Molecular mechanisms that confer antibacterial drug resistance[J]. Nature, 2000, 406(6797): 775.

3. Khan S N, Khan A U. Breaking the spell: combating multidrug resistant 『superbugs』[J]. Frontiers in microbiology, 2016, 7: 174.

4. Fisher J F, Meroueh S O, Mobashery S. Bacterial resistance to β-lactam antibiotics: compelling opportunism, compelling opportunity[J]. Chemical reviews, 2005, 105(2): 395-424.

5. https://www.cdc.gov/fungal/candida-auris/candida-auris-qanda.html

製版編輯 | 皮皮魚

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