癌症複發的根源是什麼？如何治療？

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谷 君 說

癌症複發是癌症治療失敗的主要原因，也是導致癌症病人死亡的重要原因之一。但是癌症為什麼會複發呢？這是一個複雜的生物學問題，迄今為止科學家們也沒有完全了解這個過程。小編在此為大家總結了關於癌症複發的最新研究，包括癌症複發的原因，以及如何治療癌症複發。

癌症複發的根源是什麼？如何治療？

文/Sun

癌症複發的根源是什麼？

Cancer Cell：白血病複發的根源並不在於白血病幹細胞而在於白血病再生細胞

DOI:10.1016/j.ccell.2018.08.007.

長期以來，癌症研究人員一直認為急性髓性白血病（AML）的複發是由於一群處於休眠狀態並且可能免受靶向分裂細胞的化療影響的白血病幹細胞（LSC）。然而，在一項新的研究中，加拿大麥克馬斯特大學的Mickie Bhatia及其同事們分析了患者樣本中的癌細胞群體以及從移植到小鼠體內的AML白血病細胞中獲得的癌細胞群體，結果發現白血病幹細胞在化療期間消失殆盡。相關研究結果近期發表在Cancer Cell期刊上，論文標題為「Identification of Chemotherapy-Induced Leukemic-Regenerating Cells Reveals a Transient Vulnerability of Human AML Recurrence」。

圖片來源：Cancer Cell

Bhatia團隊在化療後的多個時間點對患者的骨髓細胞進行採樣，與此同時對利用患者的腫瘤培養出的異種移植物也進行採樣。在這兩類樣本中，他們鑒定了一小部分稱為白血病再生細胞（leukemic regenerating cell, LRC）的細胞在基因表達譜上與白血病幹細胞存在著顯著的不同。Bhatia說，「這些白血病再生細胞實際上是化療反應的產物。」白血病再生細胞僅短暫存在，而且它們的數量隨著白血病複發而下降。這些白血病再生細胞的一個顯著特徵是表達幾種G蛋白偶聯受體（GPCR）。他們發現抑制白血病再生細胞中特定GPCR基因的表達可阻止接受化療治療的小鼠出現癌症複發。

脂肪或是膠質母細胞瘤複發及產生侵襲性的元兇

Fat fuels aggressive brain cancers

近日，來自卡迪夫大學和佛羅里達大學的科學家們通過研究發現，脂肪或許是腦癌腫瘤生長的動力。當研究人員對膠質母細胞瘤中不同類型的細胞進行分析後，他們深入研究闡明了推動癌細胞分裂的機制，這或為後期開發有效靶向作用惡性腦癌的新型療法提供了新的線索和希望。

研究者Florian Siebzehnrubl說道，膠質母細胞瘤是成年人中最常見的一種惡性腦瘤，目前並沒有有效的治療手段。為何膠質母細胞瘤如此致命？部分原因是相同腫瘤組織中存在許多不同類型的癌細胞。因此研究人員就想通過研究來理解是什麼在為不同的癌細胞供能，同時研究者也希望能利用相關研究結果開發出改善癌症患者生存率的靶向性療法。

研究者發現，緩慢分裂的癌細胞更具侵襲性，且會對癌症療法產生一定的耐受性，在相同腫瘤組織中，緩慢分裂的細胞所使用的「燃料」與快速分裂的細胞並不相同。研究者Siebzehnrubl補充道，快速分裂的癌細胞常常會利用糖分作為燃料，而緩慢分裂的細胞則會使用脂肪來產生能量，這一點似乎非常重要，因為緩慢分裂的細胞常常存在於複發性腫瘤組織中，這就意味著，這類細胞是腫瘤死灰復燃的罪魁禍首。

Nat Med：科學家闡明白血病複發的罕見分子機制

單一的白血病細胞通常會不斷複製並且誘發B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）患者出現致死性複發，而這種單一的白血病細胞常常會被工程化設計為靶向作用白血病的嵌合抗原受體（CAR）慢病毒，並被注入患者體內。近日，一項刊登在國際著名雜誌Nature Medicine上的研究報告中，來自美國賓州佩雷爾曼醫學院（Perelman School of Medicine）的科學家們通過研究發現，在一名患者中，通常會進入到患者機體T細胞中促進其搜尋癌症的CAR慢病毒或許會終止與白血病細胞的結合，白血病細胞中CAR的存在或許能夠給予細胞通過掩飾CD19分子來躲避治療的目的，而CD19是CARs靶向殺滅癌細胞的一種特殊蛋白，沒有CD19的白血病細胞通常會對CAR-T療法產生耐受性，因此單一的白血病細胞常常會導致患者疾病複發。

這項研究中，研究人員所開發的療法能夠修飾患者自身的免疫T細胞，而這些T細胞能被收集並且重編程使其尋找並且破壞患者的癌細胞，一旦其被輸送到患者機體中後，這些細胞就會不斷繁殖並且開始攻擊靶向作用表達CD19分子的細胞。

醫學博士Marco Ruella說道，我們發現，100%複發的白血病細胞都攜帶有CAR，而其能被用來對T細胞進行遺傳修飾。研究人員對數百名患者進行研究觀察到了患者機體白血病的發病機制，同時也提供了重要的研究證據，即任何微小的變化都可能會對患者預後產生明顯的影響。研究者指出，一名20歲的患者在2016年的臨床試驗中接受了CAR-T療法，在其進入臨床試驗時，其晚期白血病已經複發了三次，當這名患者接受被修飾後的T細胞時，在其疾病複發之前其疾病完全緩解時間達到了9個月之久。在大約60%的ALL複發患者中，其機體的癌細胞並不會表達CD19，而且在複發患者機體中也並未檢測到CD19的存在，但本文研究中，研究人員通過研究卻發現，白血病細胞仍然呈現出CAR蛋白的陽性結果。

Nat Commun：乳腺癌複發的新機制

根據貝勒醫學院聖路易斯華盛頓大學醫學院和不列顛哥倫比亞大學的研究人員的研究，大型基因組分析將某些DNA突變與雌激素受體陽性乳腺癌複發的高風險聯繫起來，而其他突變與更好的結果相關聯。這些知識可以幫助預測哪些患者最有可能患上癌症，並且可以幫助指導治療決策。它還為新發現的高危突變患者開闢了更積極的治療方法。

研究人員分析了超過2,500名雌激素受體陽性乳腺癌患者的腫瘤樣本，這是該疾病最常見的形式之一。這些癌細胞具有與細胞核中的激素雌激素結合併驅動腫瘤生長的受體。這項新研究證實了過去的研究表明，MAP3K1和TP53基因中相對常見的突變對腫瘤侵襲性有相反的影響。 MAP3K1突變的患者表現良好，而TP53突變的患者可能複發。該研究還確定了三種基因--DDR1，PIK3R1和NF1--具有相對不常見的突變，這些突變與癌症複發和擴散有關。

「儘管DDR1和NF1的突變被認為是罕見的，但它們與早期複發有關，這使得它們在不幸死於該疾病的患者中更為常見，因此可能成為關鍵的治療靶點，」Matthew J. Ellis，MB說。 ，貝勒醫學院的BChir博士。 「他們的鑒定也為我們提供了非常重要的分子線索，探討了侵襲性腫瘤行為的本質。」「很可能這些基因現在將被納入基因組測試，特別是在開發針對這些突變的臨床試驗時需要如此」Ellis補充道。

Nat Commun：自噬或是休眠乳腺癌細胞複發的罪魁禍首之一

腫瘤在初次診斷和治療後複發是導致乳腺癌病人死亡的主要原因，因為休眠的腫瘤細胞會轉移性爆發。腫瘤微環境的改變可以促使激活休眠細胞的信號通路從而導致它們增殖。但是研究人員並不知道涉及轉移的休眠乳腺癌細胞短期及長期存活的過程。

近日，來自美國國立衛生院和德克薩斯大學MD安德森癌症中心的科學家在癌症研究所癌症生物學和遺傳學部Kent W. Hunter和Jeffrey E. Green教授的帶領下發現自噬是轉移性休眠乳腺癌細胞生存的一種關鍵機制。使用藥物或者遺傳學手段抑制休眠乳腺癌細胞的自噬可以顯著抑制小鼠以及人類乳腺癌臨床前休眠3D模型中癌細胞的存活時間以及轉移灶的形成。

通過體內實驗，研究人員發現自噬基因自噬相關基因7（ATG7）是涉及自噬激活的關鍵基因。從機制上講，抑制休眠乳腺癌細胞中的自噬通路導致損傷線粒體及活性氧的富集，從而導致了癌細胞凋亡。因此，抑制自噬是一種清除休眠癌細胞並防止乳腺癌複發的潛在機制之一。

圖片來源：Nat Commun

如何治療癌症複發？

Cell Rep：靶向作用幹細胞樣細胞有望抑制卵巢癌複發

DOI: 10.1016/j.celrep.2019.02.032.

卵巢癌並不是一種最常見的癌症類型，但其卻屬於致死性最高的一類癌症，其複發率大約為70%，近日一項刊登在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自匹茲堡大學等多個機構的科學家們通過研究成功利用一種新型藥物殺滅幹細胞樣的卵巢癌細胞，從而就有效遏制了卵巢癌的複發。

文章中研究者發現，一種名為673A的新型實驗性藥物或能特異性地殺滅幹細胞樣細胞，這類細胞常常會在患者化療後逗留；在卵巢癌小鼠模型中，將673A與化療手段相結合或能明顯改善癌症小鼠的生存率。醫學博士Ronald Buckanovich說道，我們可以將幹細胞樣細胞想像為種子，其會生根發芽長成植物，當我們在治療癌症時實際上類似於「修剪草坪」，但問題是蒲公英總會回來的。化療會殺滅90%-99%的癌細胞，但幹細胞樣細胞會躲過化療從而使得患者癌症複發，通常11個幹細胞樣的細胞就能夠形成腫瘤，相比之下，移植5萬個非幹細胞樣癌細胞而其無法形成腫瘤卻是可能的，研究者指出，實驗性藥物673A能夠通過靶向作用ALDH信號通路來殺滅這些幹細胞樣細胞，這些細胞會依賴於該通路來清除快速繁殖所產生的廢棄物。利用673A來治療卵巢癌僅能殺滅大約3%-5%的癌細胞，但由於這些細胞是幹細胞樣細胞，治療的結果只能是給其重重的一拳。

研究者表示，將人類卵巢癌細胞注射到小鼠機體後，給予其化療和673A聯合療法，其中60%的小鼠在6個月治療後痊癒了，而僅接受化療的小鼠卻僅有10%的發生了痊癒。研究者發現，673A僅能有效抵禦對化療耐受性的腫瘤，當將673A和化療結合起來治療癌症小鼠時，幾乎三分之二的小鼠在6個月病情發生了緩解，相比之下，僅接受化療的小鼠會在同一時間段內死亡。研究者表示，未來有望將673A與化學療法聯合開發出組合性療法來治療卵巢癌，但目前他們還需要深入研究確定聯合療法最低的安全劑量，以便能夠更好地降低患者機體出現的毒性副作用。

PNAS：新療法可抑制腫瘤治療後的複發情況

最近，由Allison Gartung博士領導的一項研究以卵巢癌模型為研究對象，提出了一種新的抑制腫瘤細胞化療後複發的方法。研究結果發表於1月份的《PNAS》雜誌上。該研究證實化療殺死的卵巢癌細胞誘導周圍的巨噬細胞釋放大量化學物質。這些被稱為細胞因子和脂質介質的化學物質共同創造了有利於腫瘤生長和存活的環境。

「傳統的癌症療法是一把雙刃劍 - 用於控制癌症的治療方法也有助於它的生存和發展，」BIDMC病理學系博士後研究員Gartung說。「為了防止腫瘤在治療後複發，必須中和治療產生的碎片固有的腫瘤促進活性。」 接下來，研究小組發現，一種名為PTUPB的新合成抗炎藥物（專門用於靶嚮導致細胞因子和脂質介質的化學途徑）能夠阻止巨噬細胞受到碎片刺激的反應。此外，科學家們發現，PTUPB延長了攜帶卵巢腫瘤的小鼠的生存期並抑制了碎片刺激導致的腫瘤生長。

「化學療法誘導的細胞因子和脂質的作用長期以來被低估，而卵巢癌患者可能會因為體內炎症因子的抑制而受益。」作者說道：「雖然需要進一步研究，但我們的研究結果表明，PTUPB可以通過抑制細胞碎片導致的炎症反應來補充常規癌症治療。

CCR：聯合療法可有效治療複發頭頸癌

DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0327

像西妥昔單抗及放射療法等腫瘤靶向療法受到響應率低、可能發生耐葯等因素的限制。在最近一項發表於《Clinical Cancer Research》的研究中，來自科羅拉多大學丹佛分校及科羅拉多大學安舒茨醫學院的研究人員在科羅拉多大學安舒茨醫學院放射腫瘤學科教授Sana D. Karam博士的帶領下研究了EphB4-ephrin-B2促瘤信號在介導EGFR抑製劑和放射療法治療頭頸癌產生耐藥性過程中的作用。

研究人員使用人源頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）異種移植模型（PDX）和細胞系檢測了他們的猜想。他們對腫瘤組織進行了受體酪氨酸激酶磷酸化檢測，並採用蛋白免疫印跡實驗檢測了EphB4-ephrin-B2的表達變化。研究人員使用mRNA測序和微陣列數據分析對PDX腫瘤和HNSCC細胞系中與腫瘤細胞生長、增殖和生存信號通路相關的基因表達水平進行了檢測。同時，研究人員還使用MTT實驗檢測了EGRF抑製劑和放療不處理或者處理後HNSCC細胞的活性。

結果顯示採用標準化療和放療治療失敗的局部惡性HNSCC病人的EphB4和ephrin-B2水平明顯升高。研究人員發現抑制EphB4-ephrin-B2後採用西妥昔單抗及放射療法治療荷瘤小鼠會產生很顯著的反應，小鼠生存期也得到延長。同時腫瘤生長抑制伴隨著增殖、促生存信號的下調以及促凋亡信號的上調。

該研究表明採用恰當的聯合療法增強治療效果至關重要。同時抑制EphB4-ephrin-B2並聯合西妥昔單抗及放射療法具有很好的臨床轉化前景，有助於提高這部分產生耐藥性的病人的生存期。

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