酪氨酸磷酸化激活6PGD、促進膠質瘤生長

代謝過程的異常為惡性腫瘤細胞快速生長提供充足的能量和中間物質。有氧糖酵解，也稱為Warburg效應；指即使有充足的氧氣存在，也不利用線粒體進行氧化磷酸化反應。大多數惡性腫瘤細胞依賴於有氧糖酵解產生的三磷酸腺苷5"（ATP）和代謝中間體，來合成生物大分子產物，促進細胞增殖。

——摘自文章章節

【Ref: Liu R, et al. Nat Commun. 2019 Mar 1;10(1):991. doi: 10.1038/s41467-019-08921-8.】

研究背景

中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所的Liu R等通過實驗研究揭示，6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶（6-phosphogluconate dehydrogenase，6PGD）受酪氨酸磷酸化激活，促進膠質瘤的生長發展及抵抗放療和化療的機理，文章發表於2019年3月的《Nature Communications》在線。

研究方法

研究者認為，多種類型惡性腫瘤細胞的代謝常發生「錯碼」。代謝過程的異常為惡性腫瘤細胞快速生長提供充足的能量和中間物質。有氧糖酵解，也稱為Warburg效應；指即使有充足的氧氣存在，也不利用線粒體進行氧化磷酸化反應。大多數惡性腫瘤細胞依賴於有氧糖酵解產生的三磷酸腺苷5"（ATP）和代謝中間體，來合成生物大分子產物，促進細胞增殖。腫瘤細胞的有氧糖酵解的增強產生更多的中間物質，例如，葡萄糖-6-磷酸（G-6-P）進入戊糖磷酸途徑（PPP），生成煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和核糖-5-磷酸（R-5-P）。在正常情況下， 80%以上細胞質中的NADPH用於生物合成，其中大部分NADPH參與合成脂肪酸。同時NADPH也是一種重要的抗氧化劑，參與合成谷胱甘肽（GSH），谷胱甘肽反過來清除細胞增殖過程中產生的過量活性氧（ROS）；同時，R-5-P參與核酸生成的補救途徑，對於有絲分裂和DNA修復至關重要。6PGD是將6-磷酸葡萄糖酸鹽轉化為核酮糖-5-磷酸的關鍵酶，其中NADP+是PPP的輔助因子之一。6PGD在人類多種惡性腫瘤中表達上調，並在腫瘤發展中起重要作用，然而機制尚不明確。

研究結果

該研究發現，在表皮生長因子受體（EGFR）激活後，6PGD蛋白中第48l位的酪氨酸（Y）被Src家族Fyn激酶磷酸化，從而增強其與NADP+的結合，促進PPP途徑中NADPH和核糖-5-磷酸的轉化，有利於清除ROS的應激毒性，並加速DNA合成。清除磷酸化6PGD Y481（pY481）可顯著抑製表皮生長因子（EGF），促進膠質瘤細胞增殖、腫瘤生長和產生抵抗放、化療的特性。此外，6PGD的pY481與膠質母細胞瘤中Fyn的表達、惡性程度和預後有關。進而證實依賴Fyn磷酸化的6PGD在腫瘤生長和放、化療抵抗過程中，發揮關鍵作用。

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