一樣的基因，憑什麼她做女王，我成奴隸？
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撰文 | 李 晶（海軍軍醫大學轉化醫學中心副研究員）
我們的細胞千差萬別，從長相上來看，有的長得像樹杈（神經元細胞），有的長得像飛碟（紅細胞）；從功能上來看，有能夠大口吞噬細菌的「吃貨」（巨噬細胞），還有起因成謎的「內奸」（腫瘤細胞）……
每一個人的生命都是從一個受精卵開始的，細胞從一變二、二變四、四變八……從這個受精卵開始，新生命逐漸分化出200多種類型的細胞，但我們的遺傳物質不曾發生改變。
那人體這千變萬化的細胞都是由一個細胞分化而來的，並且具有相同的 DNA，它們是如何認證各自的「身份」的？怎樣執行其獨特的功能呢？
我們不妨通過蜜蜂的世界先來了解下，為什麼基因相同，卻造就了蜜蜂之間不同的命運？
表觀遺傳改變蜜蜂的命運
圖源：Pixabay.com
蜜蜂是具有社會性特徵的昆蟲，按照不同的職能，可以分為蜂王、工蜂和雄蜂。一個蜂群王國通常是由一隻蜂王、300~400隻雄蜂和數量可達上萬隻的工蜂組成的。
蜜蜂王國是一個強大的母系社會，雄蜂僅能存活三四個月，其使命僅是與蜂王交配。而蜂王具有強大的生育能力，一次可產卵2000~3000 個，一生產卵的數量達100 萬~150 萬之多。而在每次近3000 個受精卵中，僅有一個能發育成為新蜂王，其餘的蜜蜂將成為工蜂。
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無論蜂王還是工蜂，它們的DNA 一模一樣。但蜂王個頭大，行動敏捷，一副「王者風範」，全靠工蜂供養；而工蜂嬌小勤勞，每天負責采蜜勞作，回巢供養蜂王。
為什麼它們的命運有天壤之別呢？
秘密就在它們出生後的食物。
蜂王一出生，就以營養豐富的蜂王漿為食，營養絕佳。而工蜂出生之後，就只能以花粉、花蜜為食，營養無法與蜂王漿相比。
蜂王漿這麼神奇嗎？它是通過什麼機製造成蜂王和工蜂這麼大的差別呢？
通過比較基因組發現，蜂王和工蜂的基因組是一樣的，而產生這種差異的原因只能從表觀遺傳學方面的差異來解釋。
我們從父母那裡繼承的 DNA 序列，在短暫而又漫長的人生中，幾乎不會變化，而DNA 之外的信息卻隨時隨地在變化著。
簡單來講，表觀遺傳（Epigenetics）就是不依賴於DNA 序列的遺傳，它包括3 個各自獨立又相互關聯的方面：DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA 的調控。例如，同卵雙胞胎儘管有相同的 DNA 序列，但他們總會存在這樣或那樣的不同。正是由於表觀遺傳現象的存在，世界才變得更加多元和精彩。
說回到蜜蜂的世界。2008 年，澳大利亞科學家發現，蜂王漿能夠抑制蜂王幼蟲體內的一種酶——DNA 甲基轉移酶3（DNMT3）。
顧名思義，DNA 甲基轉移酶就是負責在普通 DNA 的胞嘧啶上進行甲基化修飾的一種酶。通常，DNA 甲基化能夠在不改變基因序列的情況下，調控基因的表達。研究發現，啟動子區域 DNA 甲基化降低，能夠增強基因的表達；如果啟動子區域 DNA 甲基化增高，通常能夠抑制基因的表達。而蜂王漿通過抑制 DNMT3，減少啟動子區域 DNA甲基化，來提高基因表達水平。
以此類推，通過RNA 干擾的方法抑制DNMT3 的功能，就能複製出一個蜂王，這就好像是蜜蜂界「灰姑娘的故事」。另外，甲基化修飾還可以引起 RNA 剪接變異體的產生，而其中受到甲基化調控的一類重要基因就與組蛋白修飾相關。
蜂王和工蜂的故事從一個側面說明環境因素的重要性，竟然可以輕而易舉地改變一個物種的表型，而表觀遺傳修飾就是其中的媒介。事實上，表觀遺傳在生命過程的各方面都發揮著重要調控作用，和基因這個「造物主」比起來，表觀遺傳就像生命現象的高級管理者。
如果我們問自己這樣一個問題：為什麼我們的器官、組織、細胞享有來自父母相同的基因組（但是從科學的角度來說，會有稍許不同，因為所處環境不同，我們的身體會產生相應改變），卻有那麼多的不同之處？為什麼人類的大腦長得像核桃，心臟長得像椰子，前列腺長得像栗子呢？
人體內功能各異的細胞是如何形成的？
表觀遺傳就像細胞的化妝術，同一張「臉」（同一個基因組）卻能經過它的修飾呈現出不同的「美」。
早在1942 年，英國生物學家沃丁頓教授首先提出了細胞分化和命運決定的景觀模型理論。
如果用山脈來做比喻，山脊和山谷象徵著細胞分化的路徑，由終末分化細胞組成的器官處在山腳，而綿延不斷的山脊具有不同的高度、不同的坡度，實則代表著整個發育過程對於細胞分化路徑的調控能力。
真實的細胞分化過程主要取決於三點：
細胞的起點；
各種基因在表象下複雜的相互作用；
細胞發育過程中可能的誘導因素。
基因像是鉚釘在生命核心的「樁子」，每一根「樁子」其實牽引著生命的各個層面。基因是難以改變的，而環境因素與基因相互作用才能構成如此複雜的生命現象。
簡而言之，有些東西（如基因）我們沒有辦法改變，它控制著一些固化的「山谷」，但是環境（如一陣風）都有可能影響細胞的分化路徑而改變發育進程。而有些時候，細胞可能是「靜止」的，只要有一個誘導因素，或許細胞就會順著「牽引力」而去——這就是細胞的分化。
我們知道，受精卵具有發育成完整個體的潛能，它最大的特點就是擁有全能性。2006 年，艾瑞克·蘭德實驗室發現，在人類基因組中有一種高度保守的非編碼元件（highly conserved non-coding element，HCNE）的大塊區域，在整個區域聚集了一批重要且與分化相關的基因，如大名鼎鼎的 HOX 基因家族。
蘭德認為在這些區域一定藏著「小秘密」。通過對這些區域中組蛋白修飾的改變進行分析，他發現並定義了其具有「雙向（bivalent）」的特性。這就像一個神奇的「細胞開關」，扳到左就變成了血液細胞，扳到右就變成了神經細胞。
針對錶觀遺傳的重要調控作用，在生物科學界並沒有統一的認知觀點。有些學者認為，表觀遺傳的作用被過分誇大了；而有些學者認為，表觀遺傳的作用還遠未得到認知。
例如，細胞「身份」的轉變是在基因轉錄調控下有序進行的。當發生細胞「身份」轉變時，不僅需要有轉錄因子和靶基因的特殊序列，以及 RNA 聚合酶，還需要細胞內部對基因轉錄頒發「許可證」。
這個「許可證」的頒發者就是表觀遺傳。
細胞分化就像汽車在不同的道路上賓士，轉錄因子僅僅是決定汽車快慢的油門和剎車系統，而表觀遺傳才是決定汽車在哪條道路上行駛的方向盤。
細胞的「身份」丟失後會發生什麼？
沃丁頓的細胞分化和命運決定理論描述的生命就像是一幅山水畫。當一切正常的時候，山水靜好、鳥語花香；一旦出現異常，如地殼變化、颶風來臨等，均有可能引起山崩地裂、河谷咆哮等災害。這種異常情況就如同人的機體出現表觀遺傳調控的突變，產生對肌體的影響，甚至威脅個體生命的安危，如腫瘤細胞。
腫瘤細胞的異質性和多樣性，就是腫瘤細胞的「身份錯位」。正是這種細胞「身份」的丟失，從而促使腫瘤的發生和發展，而其中一些組織特異性增強子的表觀遺傳異常可能起著重要的調控作用。
細胞的「身份」識別、「身份」變更及「身份」丟失，與許多生命過程有關，可能會導致腫瘤的發生、發展。研究表觀遺傳對細胞「身份」的決定作用，有助於我們揭開細胞「身份」改變之謎，為腫瘤的發生、發展和治療提供新的思路。
本文摘錄自於文強（復旦大學生物醫學研究院研究員）主編的《超越雙螺旋：神奇的表觀遺傳密碼》一書中，李晶所著的《表觀遺傳是如何決定細胞「身份」的？》一文，摘錄時略有刪減。本文圖片未註明來源的，均來自《超越雙螺旋：神奇的表觀遺傳密碼》。
《超越雙螺旋：神奇的表觀遺傳密碼》
主編：於文強
責任編輯：王亞萍
策劃編輯：葉水送
北京：科學出版社，2019.03
ISBN：978-7-03-059282-8
製版編輯 | 皮皮魚
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