顛覆！阿爾茨海默病藥物開發或將成功

如果一個人身體里的「垃圾處理站」出了問題，身體的各項功能就會受到影響。尤其是大腦里，垃圾累積得多了，腦子就會變得「遲鈍」，比如阿爾茨海默病。研究顯示，β-澱粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的過度產生以及清除不足是誘發AD發病的關鍵因素。

科學家們多年來一直致力於開發靶向清除大腦中Aβ的藥物。然而，如君所見，99.9%的試驗都以失敗告終，阿爾茨海默病絕對是藥物研發的一個大坑，耗費了數千億美元，卻依然沒有有效的治癒手段。而今，峰迴路轉，由華盛頓大學研究人員領導的研究小組發現，澱粉樣蛋白β寡聚體(不是斑塊)才是阿爾茨海默病真正的致病物質，不僅如此，他們還開發出能夠靶向並抑制這些小的有毒寡聚體的合成肽，可以在早期阻止β澱粉樣蛋白聚集。相關研究在線發表在《PNAS》雜誌上。

β澱粉樣蛋白長期以來一直是阿爾茨海默病的主要疑點，因為異常水平的蛋白質會在患者的腦細胞之間形成破壞性斑塊。但旨在降低澱粉樣蛋白水平的藥物試驗屢屢未能拯救人們的大腦，批評家們甚至質疑，對該領域的進一步投資，無異於讓醉酒之人去路燈下尋找丟失的鑰匙。這中間到底出了什麼差錯呢？科學不存在放棄，Daggett教授及其團隊決定從澱粉樣蛋白的堆積過程入手，以此找出其中的關鍵性環節。

澱粉樣蛋白 β肽 的圖示，其積聚到澱粉樣原纖維中，在阿爾茲海默病中形成緻密的澱粉樣斑塊

在該研究中，他們利用新型和傳統的光譜技術，觀察了澱粉樣蛋白β簇的各個發展階段，從單體到6、12-蛋白寡聚體再到斑塊，他們發現，在人類神經細胞系中，低聚物階段對神經元的毒性最大，換句話說，澱粉樣蛋白物質一旦堆積，早期便發揮出最大毒性破壞神經元，這與之前的斑塊學說截然相反。

研究人員還設計並製造了小型合成α片肽，每種肽僅由23種氨基酸組成，合成肽摺疊成髮夾狀結構，對細胞無毒。 但是合成的α片中和了人類神經細胞培養物中的澱粉狀蛋白β寡聚體，通過阻斷參與形成較大團塊的寡聚體來抑制進一步的聚集。

不僅如此，這些肽還保護實驗室動物免受有毒寡聚物損傷。 在來自小鼠的腦組織樣本中，研究小組觀察到用合成的α片處理後，澱粉樣蛋白β寡聚體水平下降了82％。而給試驗小鼠施用合成的α片24小時後，澱粉樣蛋白β寡聚體水平下降了40％。 在常見的實驗室蠕蟲Caenorhabditis elegans（阿爾茨海默病的另一種模型）中，用合成α片治療延遲了β澱粉樣蛋白引起的麻痹的發作。 此外，C. elegans蠕蟲在餵食表達澱粉狀蛋白β的細菌時表現出腸道損傷的跡象。而當科學家們用合成的α片處理餵食細菌時，這種損害就被抑制了。

「這是針對由有毒寡聚體形成的β澱粉樣蛋白特定結構，」Daggett表示。 「我們在這裡展示的是，我們可以設計和製造具有互補結構的合成α片，以抑制β澱粉樣蛋白的聚集和毒性，同時又能保持具有生物活性的單體的完整性。

Daggett教授的團隊正在繼續使用合成α片進行實驗，以設計出能夠更好地清除β澱粉樣蛋白β寡聚體的化合物。 對於目前的研究，研究人員還創建了一種新的實驗室檢測方法，該方法使用合成的α片來測量β澱粉樣蛋白寡聚體的水平。 他們相信這種分析可以成為臨床試驗的基礎，以便在阿爾茨海默症癥狀出現之前檢測人體內的有毒寡聚物。

參考文獻:

Dylan Shea el al α-Sheet secondary structure in amyloid β-peptide drives aggregation and toxicity in Alzheimers disease

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