Cell：癌細胞「暗渡」PD-L1，遠程解除免疫系統的「武裝」
在人體免疫系統中，T細胞作為捍衛健康的重要防線，對癌細胞的識別和攻擊做出重要貢獻。而癌細胞為了躲避攻擊，在細胞表層會產生一種起著「隱形斗篷」作用的蛋白質，即PD-L1，當PD-L1與T細胞表面的PD-1蛋白相結合後，T細胞則會將癌細胞錯認為正常細胞，幫助癌細胞躲過檢查，放任它在體內擴散。也正是藉助這一隱形手段，癌細胞躲過了免疫系統的攻擊。
免疫療法之所以能抗癌，其原理正是通過阻斷PD-L1或其受體PD-1起作用。當PD-L1和PD-1之間的相互作用被阻斷時，腫瘤就會失去躲避免疫系統的能力，並且變得易受抗癌免疫攻擊。
此前已有研究證明中發現，如前列腺癌腫瘤等腫瘤，在免疫療法中對PD-L1抗體響應率低下，併產生耐藥性。其原因在於，這些癌症患者的腫瘤細胞中，PD-L1蛋白水平較低或者完全缺失。
Robert Blelloch
4月4日，來自加州大學舊金山分校（UCSF）的Robert Blelloch教授及其團隊在《Cell》雜誌上分享了最新研究成果。他們的研究顯示，前列腺癌腫瘤其實大量表達了PD-L1，但癌細胞並沒有將PD-L1展示在其細胞表面，而是通過被稱為外泌體的分子「貨船」將PD-L1偷渡出去。
這些PD-L1包裝的外泌體從癌細胞中萌芽，並通過淋巴系統或者血液流動到達淋巴結，淋巴結正是免疫細胞被激活來產生抗體的重要防線。在那裡，PD-L1蛋白充當分子破壞者，遠程解除免疫細胞的武裝，並防止它們定位腫瘤以發起抗癌攻擊。
這是一項極其重要的發現。外泌體PD-L1並不是抑制腫瘤表面的免疫反應，而是在它們到達那裡之前抑制免疫細胞。與癌細胞表層發現的PD-L1不同，外泌體PD-L1對現有的檢查點抑製劑具有明顯的抗藥性，但原因仍不明晰。
領導該研究的泌尿學教授Robert Blelloch表示：之所以會想到研究外泌體，是因為觀察到了一些奇怪的現象，例如，在一些耐藥性腫瘤中，儘管癌細胞PD-L1蛋白水平較低，但PA-L1mRNA水平非常高，此外，PD-L1蛋白實際上在某一時刻產生，且沒有被降解。
外泌體PD-L1阻礙免疫反應
為了證明外泌體PD-L1負責賦予免疫隱身性，研究人員使用了對免疫檢查點抑製劑耐葯的小鼠前列腺癌模型。當他們將來自這些小鼠的癌細胞移植到健康小鼠體內時，腫瘤迅速生長。
但當Robert Blelloch教授及其團隊利用基因編輯CRISPR技術刪除外泌體產生所需的2個基因時，被編輯過的癌細胞無法在基因相同的健康小鼠體內形成腫瘤。雖然被編輯和未被編輯的癌細胞都能產生PD-L1，但只有無法產生外泌體的癌細胞才能夠在PD-L1被阻斷時被免疫系統識別和攻擊。
在另一項補充實驗中，將相同的CRISPR編輯的癌細胞移植到健康小鼠中，然後立即注射攜帶PD-L1的外泌體。由於無法產生外泌體，CRISPR編輯的癌細胞應成為免疫系統的犧牲品。相反，注射的外泌體能夠代表癌症中和免疫應答，這使得外來體缺陷的癌細胞形成腫瘤。
Blelloch教授認為，抑制外泌體釋放PD-L1將成為一種新的治療途徑，無論是單獨用藥，還是結合當前的檢查點抑製劑，都將有望克服大部分患者對現有免疫檢查點抑製劑的耐藥性。
新的免疫療法
在這項新研究中，科學家們還發現了另一個令人驚訝的結果。他們通過CRISPR編輯的缺乏外泌體的癌細胞來誘導抗腫瘤免疫反應，而這種免疫反應能夠靶向通常對免疫攻擊耐葯的腫瘤。
研究中，Blelloch博士等首先將經CRISPR編輯的無法產生外泌體的癌細胞移植到正常小鼠體內，然後等待90天。接著，他們將未經編輯的可能具有免疫逃逸能力癌細胞移植到相同的小鼠體內。
結果顯示，由CRISPR編輯的無法產生外泌體的癌細胞不再被免疫系統忽視，免疫系統能夠對這些先前無法被識別的癌細胞做出強有力的反應，阻止癌細胞增殖。
同時，研究人員做出了進一步的研究，將由CRISPR編輯過無法產生外泌體的癌細胞和未被編輯的癌細胞同時被移植到同一隻小鼠的不同部位後，他們再次驚訝發現，儘管兩種癌細胞是同時注射的，但被CRISPR編輯過的癌細胞佔主導地位，它們能夠激活免疫系統發起攻擊，摧毀生長在另一邊由未經編輯的癌細胞發展而成的可能抵抗免疫反應的腫瘤。
這一發現也許帶來一種新的免疫療法，即，將患者的癌細胞經過基因編輯，然後此回輸到體內，可以激活免疫系統攻擊具有免疫反應耐藥性的癌症。
End
參考資料：
[1]Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory
[2]CMTM6 maintains the expression of PD-L1 and regulates anti-tumour immunity
[3]Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis
[4]Cancer exports molecular "saboteurs" to remotely disarm immune system
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