Nature大發現：「壞膽固醇」原來是這樣進入血管內壁的……

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近日，美國德克薩斯大學西南醫學中心（UTSW）的研究人員確定了體內循環的「壞膽固醇」如何進入動脈壁，併產生斑塊使血管變窄，從而導致心臟病發作和中風。這項研究4月24日已發表在《Nature》上。

研究通訊作者、肺與心血管生物學中心的負責人、兒科學教授Philip Shaul博士說，低密度脂蛋白（LDL）膽固醇進入動脈壁會導致動脈粥樣硬化或動脈硬化的發展，而動脈粥樣硬化會進一步導致心臟病發作和中風。因此，預防LDL膽固醇進入動脈的治療方法有助於降低這些致命疾病的發生率。

Philip Shaul博士。圖片來源: UTSW

據《中國心血管病報告2017概要》指出，中國心血管病死亡占居民疾病死亡構成40%以上，居首位，高於腫瘤及其他疾病，並且心血管病患病率及死亡率仍處於上升階段。

這項新研究首次揭示了一種名為SR-B1（清道夫受體）的蛋白質如何使LDL顆粒到達並穿過血管內皮細胞。該研究還發現，另一種名為胞質分裂作用因子4（DOCK4）的蛋白質會與SR-B1結合，DOCK4在這一過程是關鍵。

圖片來源：《Nature》

在動脈粥樣硬化早期，進入動脈壁的LDL會被巨噬細胞吞噬。富含LDL的巨噬細胞成為泡沫細胞，促進炎症和動脈粥樣硬化斑塊的進一步發展。這些斑塊使動脈變窄且變得不穩定。破裂的斑塊可以激活血凝，阻止血液流向大腦或心臟，從而導致中風或心臟病發作。

在對膽固醇升高小鼠進行的研究中，研究人員確定，刪除其血管內皮細胞中的SR-B1可以顯著減少進入動脈壁的LDL，從而減少泡沫細胞的形成，以及更小的動脈粥樣硬化斑塊。

Shaul博士說：「在這項研究開始時，我們並不知道LDL如何進入動脈壁並引起心血管疾病。我們的研究結果解釋了這一謎題，並推翻了很多科學家之前的假設，即LDL只能通過作為動脈壁保護屏障的單層上皮細胞的受損位置進入血管。」

在這項研究中，研究人員將小鼠主動脈容易形成斑塊區域中SR-B1和DOCK4的丰度，與不太可能成為動脈粥樣硬化的區域相比。他們發現，在動脈粥樣硬化斑塊形成之前，疾病易發區的SR-B1和DOCK4水平較高。這一發現表明，動脈粥樣硬化病變在特定的動脈部位可能更為常見，因為那裡有更多的SR-B1和DOCK4。

為了確定這些發現是否適用於人類，研究團隊在美國國立衛生研究院(NIH)維護的三個獨立資料庫中分析了人類動脈粥樣硬化和正常動脈的數據。在所有三個資料庫中，SR-B1和DOCK4在動脈粥樣硬化的動脈中更為豐富。

Shaul博士說，研究人員正在探索使用基因療法來關閉或減少SR-B1或DOCK4在動脈內皮細胞中的功能以預防動脈粥樣硬化的可能性。

他說：「如果我們能開發一種抑制SR-B1或DOCK4的藥物，或者是在內皮細胞中使它們沉默的基因療法，就可能減少動脈粥樣硬化，從而減少冠狀動脈疾病、心臟病發作和中風的發生率。這些策略將對當前降低LDL水平的療法進行補充，對於無法使LDL水平降低的情況，這種療法變得尤為重要。」

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