我國科學家深度「解碼」環形RNA 為自身免疫疾病的臨床診斷提供新思路

環形RNA是一類廣泛表達、但在生物體內功能不詳的新型非編碼RNA分子家族。中國科學院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組最新研究發現，環形RNA就像參與天然免疫系統調控穩定的「天使」一樣，管理著抗病毒「衛士」——天然免疫因子PKR的活性。在細胞受到病毒感染時，環形RNA會被大規模「清除」從而釋放抗病毒「衛士」PKR參與抗病毒免疫反應；而在抗病毒「衛士」PKR過度激活的自身免疫性疾病——系統性紅斑狼瘡疾病病人體內，環形RNA含量顯著降低，無法作為天然免疫系統調控穩定的「天使」繼續發揮功能。該研究為環形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定了基礎，並為自身免疫疾病的臨床診斷和治療提供了新思路。4月25日，相關論文發表於國際權威學術期刊《細胞》上。

人類基因組序列中僅1%~2%為蛋白質編碼序列，而98%為非編碼序列，其中很多是長非編碼RNA包括環形RNA。近年來，隨著科學技術的發展，隱身於細胞中數以萬計的環形RNA逐漸浮出水面。但與已經被科學家反覆深度剖析論證與人類生命活動密切相關的線形RNA相比，RNA分子家族的「新人」——環形RNA身上至今仍有許多未解之謎。

研究組的前期研究證明，環形RNA生成速度緩慢，這類具有閉合環狀結構的非編碼RNA分子內部並不簡單，傾向於形成16~26個鹼基對莖環結構。它們獨特的「造型」能夠被天然免疫因子PKR識別並結合，因此，PKR活性受到抑制，可以避免體內因PKR過度激活引起的免疫反應。當病毒入侵細胞後，環形RNA會被核糖核酸酶RNase L大規模「切割」降解，而緩慢的環形RNA生成速度不足以回補這些被降解的環形RNA，PKR得以釋放而進一步激活，引發一系列抗病毒的「連鎖反應」。

圖片來源：《Cell》

眾所周知，紅斑狼瘡是一類人體自身免疫系統出現故障的疾病。研究人員通過檢測系統性紅斑狼瘡病人體內免疫細胞發現，環形RNA含量相對正常人明顯降低，PKR免疫因子一直處於過度激活狀態，從而引發體內免疫應答系統過度「運轉」。科研人員通過使用技術手段讓環形RNA在病人來源的免疫細胞內數量增多，可以觀察到過度激活「運轉」的天然免疫因子PKR及其下游免疫信號通路被顯著「控制」，進一步提示環形RNA就像參與天然免疫系統調控穩定的「天使」一樣，管理著抗病毒「衛士」PKR的活性。

這一發現不僅首次揭示了環形RNA的降解機制及其特殊的二級結構特徵，並將環形RNA與天然免疫應答調控機制以及炎症性自身免疫疾病發病機制聯繫在一起開展研究，為免疫炎症的自身調控方式提出了新的觀點，也為炎症性自身免疫疾病發病機制及未來的干預治療提出了新的思路與潛在靶點。

該研究由中國科學院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組、中國科學院-馬普學會計算生物學夥伴研究所楊力研究組與上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院沈南研究組合作完成。

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