屠呦呦等為應對「青蒿素抗藥性」提出合理方案

圖為屠呦呦研究員（左）與王繼剛研究員進行交流

中國中醫科學院中藥研究所供圖

據世界衛生組織統計，每兩分鐘就有一個人死於瘧疾，目前瘧疾仍是世界上最主要的致死原因之一。2019年4月25日是第12個世界瘧疾日，中國中醫科學院青蒿素研究中心和中藥研究所的科學家們，在國際權威期刊《新英格蘭醫學雜誌》提出了「青蒿素抗藥性」的合理應對方案。中國中醫科學院青蒿素研究中心和中藥研究所特聘專家王繼剛研究員作為主筆，同中國中醫科學院青蒿素研究中心主任屠呦呦等五位專家攜手，基於青蒿素藥物機理、現有的治療方案、耐藥性的特殊情況和原因以及藥物價格等諸多因素，從全局出發，提出了切實可行的應對「青蒿素抗藥性」的合理方案。

青蒿最早記載於《神農本草經》，在《肘後備急方》中明確了對瘧疾的治療作用，自古以來便被我國先民應用於瘧疾治療。20世紀70年代，中國中醫研究院中藥研究所屠呦呦研究員及其研究團隊從古籍所記「青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之」中得到啟發，成功發現青蒿素。自此，青蒿素作為一線的抗瘧藥物，成功治癒了無數的瘧疾患者。這是我國傳統中藥和老一輩的科研工作者對全人類作出的偉大貢獻。但令人擔憂的是，目前瘧疾疫區已經出現了青蒿素耐葯跡象。青蒿素抗藥性的問題是大湄公河次區域及非洲部分地區所面臨的公共衛生難題，屠呦呦研究員對此特別關心，曾在諾貝爾獎獲獎演講中強調相關研究的重要性和急迫性。

需要強調的是，要正確認識「青蒿素抗藥性」現象，就必須先了解青蒿素的作用機理。與一般藥物不同，青蒿素需要被激活才能發揮作用。研究表明，紅細胞中的血紅素是青蒿素高效且特異的激活劑。當瘧原蟲在人體內大量破壞紅細胞時，會釋放出極高濃度的血紅素，這樣在瘧原蟲代謝旺盛的地點青蒿素就會被激活，並與瘧原蟲體內數以百計的蛋白結合，致使其失去活性，進而殺死瘧原蟲。與此相對應的是，正常紅細胞中的血紅素由於被牢牢地結合在血紅蛋白中而無法激活青蒿素。因此，青蒿素對於正常細胞的毒副作用非常小。也就是說，瘧原蟲噬血的本性，使其不可避免地成為青蒿素攻擊的目標。這樣的模式，使瘧原蟲通過突變個別靶蛋白產生抗藥性變得非常困難，這也是青蒿素在廣泛使用多年後並未出現完全抗藥性的原因。但需要指出的是，青蒿素在人體內半衰期短，僅為1～2小時，而臨床上推薦採用的青蒿素聯用療法療程只有3天，因此青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4～8小時。現有的耐葯蟲株則充分利用青蒿素半衰期短的特性，可能通過降低青蒿素激活程度來減輕藥物壓力，一是改變生活周期，進一步縮短敏感殺蟲期（滋養體時期）；二是暫時進入類休眠狀態，減緩代謝速率、血紅蛋白降解速度及血紅素的釋放。一旦耐葯蟲株進入滋養體時期，就能夠被青蒿素快速高效地殺滅。這就解釋了為什麼3天的青蒿素聯用療法對耐葯蟲株療效不佳，一旦延長用藥時間，瘧疾患者還是能夠被治癒的。除此之外，現有的「青蒿素抗藥性」現象，在不少情況下，其實是青蒿素聯用療法中的輔助藥物發生了抗藥性。針對這種情況，更換聯用療法中的輔助藥物，就會取得立竿見影的效果。屠呦呦團隊認為通過簡單的調整現有治療方案，比如特異性地替換青蒿素聯合療法中的輔助藥物或適當延長用藥時間，就能夠有效地解決現有的「青蒿素抗藥性」問題。

文章還討論了一個常常被研究人員忽略的問題，即抗瘧藥物的價格。任何好的藥物，如果不能被所需要的人服用，就失去了藥物本身的價值。青蒿素成本低廉，一個療程僅需幾美元。而瘧疾疫區主要集中在發展中國家及非洲地區，因而，開發高效廉價藥物，是有效遏制瘧疾擴散和根除瘧疾的關鍵。縱觀現有的全新抗瘧藥物研發，還未有任何潛在的藥物能夠像青蒿素那樣高效和安全。即使有新葯開發成功，藥物開發成本會不可避免地反映在葯價上，這些藥物是否能真正服務到需要它們的人群，也有諸多困難需要克服。可見，用好青蒿素仍然是人類目前治癒瘧疾的必需選擇，在臨床中優化用藥方案，是完全有希望克服現有的「青蒿素抗藥性」現象。

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