《Molecular Cell》：PD-1的細胞內「博弈術」

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作者：Michael

程序性死亡配體1（PD-L1，也稱為B7-H1）是免疫檢查點蛋白，其通過其與程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）受體的結合來抑制免疫功能。臨床上批准的抗體可阻斷細胞外PD-1和PD-L1結合，但對細胞內PDL1在癌症中的作用仍然知之甚少。來自梅奧診所的研究給出了一些答案，這篇研究結果發表於《Molecular Cell》雜誌。

癌症細胞對現有化學、放射療法和其他癌症治療均存在「逃生詭計」。現在梅奧診所的研究人員使用細胞系和患者來源的癌細胞解碼了其中一種「逃生詭計」，並提出了一種乳腺癌再治療的方法。

細胞外表面有為機體提供信息的蛋白質。一些癌細胞在其表面上表達被稱為PD-L1的蛋白質，並且其與T細胞上被稱為PD-1的蛋白質相互連接。在T細胞上，PD-1充當免疫反應的制動器。當PD-L1和PD-1連接時，T細胞感知連接細胞為「友軍」，不對其產生免疫應答。然而，腫瘤細胞通過在其表面表達過量的PD-L1來逃避免疫監視。目前，針對這些檢查點的靶向藥物是最具有希望的免疫抗癌療法。

PD-L1敲除在放療中的觀測模型

先前的研究證明PD-L1阻斷劑在細胞表面發揮作用，但梅奧診所的研究人員發現PD-L1幫助癌細胞的另一種方式。梅奧診所癌症中心實驗性治療項目的聯合負責人Zhenkun Lou博士表示，「PD-L1在腫瘤細胞內部具有一定功能，有助於使細胞對化學療法和放射療法產生抗性，他們的數據表明，具有高水平PD-L1的癌細胞可能對標準放射和化療更具抵抗力」。

梅奧診所的PD-L1研究

梅奧診所癌症免疫學家和PD-L1的共同發現者Haidong Dong博士已經研究了細胞表面蛋白很長一段時間。FDA已經批准了一種阻斷PD-L1或PD-1的抗癌藥物，該實驗室一直在尋找能夠與這些蛋白質結合的標記物或抗體，並篩選出哪種患者可以從這種形式的免疫療法中獲益。Haidong Dong博士表示，「我的實驗室已經產生了幾種PD-L1抗體系列，同時，我們還研究了化療治療是否會增加PD-L1表達，出乎意料的是，我們注意到沒有PD-L1的腫瘤細胞對某些引起DNA損傷的化學療法的敏感性增加。但潛在的機制尚不清楚」。 因此，他們已經開始明確潛在的分子機制，這種分子機制可以對癌細胞中DNA損傷的治療產生抗癌作用。

胞內PD-L1可保護NBS1 和BRCA1免於降解

胞內PD-L1的關鍵作用

研究人員發現，在細胞內PD-L1可促進腫瘤細胞在化療或放射治療期間的修復。他們的文章首次報道了這種內部機制，定義了PD-L1作為RNA結合蛋白（RBP）的新功能。 PD-L1可以保護某些RNA，這些RNA編碼腫瘤細胞從癌症治療效果中恢復所需的關鍵蛋白質。他們還報告說，H1A是一種與PD-L1相關的抗體，它可破壞部分PD-L1蛋白，幫助它維持其在癌細胞中的功能。對於表達PD-L1的人乳腺癌細胞，研究人員可以使用H1A抗體引起PD-L1降解並使這些細胞對治療更敏感。

對於患者而言，這項研究揭示了癌症在治療期間用於避免死亡的新「詭計」。研究人員希望，通過進一步的工作，他們將改善癌症患者的治療效果。

參考文獻：

Robert W. Mutter, Zhenkun Lou. PD-L1 (B7-H1) Competes with the RNA Exosometo Regulate the DNA Damage Response and Can Be Targeted to Sensitize to Radiation or Chemotherapy

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