Science : 只殺死癌細胞？合成蛋白質可以做到

對於癌細胞的特異性鑒定和消融，是醫學研究中長期存在的問題，直至目前也尚未完全被解決。癌細胞為什麼如此難以被攻克？原因可以歸結於它們不受控制的增殖和存活能力。目前，用於癌症治療的靶向藥物能夠及時抑制癌細胞信號傳導，但這些藥物也會受到毒副作用的限制，可能對癌症患者造成多重傷害。

Michael Z. Lin博士 圖片來源：Stanford Medicine

因此，斯坦福大學醫學院的研究人員致力於探索一種完全不同的治癌方法。斯坦福大學神經生物學和生物工程副教授Michael Z. Lin博士及其研究人員一直在尋找一種方法來殺死癌細胞而不涉及正常細胞。近日，他們發現，通過識別過度活躍的生物通路而設計的合成蛋白質可以殺死癌細胞，同時挽救健康細胞。這一研究報告已於5月2日發表在《Science》雜誌上。

DOI: 10.1126/science.aat6982

來自受體的信號

癌細胞的增殖和擴散依賴於一系列信號，而這些信號的來源便是一類能夠跨越細胞膜的受體蛋白質。正常情況下，這類受體蛋白能夠正常表達，發送信號響應健康細胞的生長。然而，在遭遇癌細胞時，這類受體蛋白便會產生突變或過度表達，讓受體蛋白「始終開啟」為癌細胞提供無限生長信號。研究人員集中研究了EGFR和HER2這兩種受體，它們是ErbB受體家族的成員，通常會促進腦癌、肺癌和乳腺癌的生長。例如，HER2是赫賽汀治療乳腺癌的靶點。

然而，許多常見的抗癌藥物（包括赫賽汀）是通過阻斷由受體激活發送信號來起作用。不幸的是，這些藥物無法區分癌細胞與正常細胞，對所有的細胞一視同仁，全部抑制。

這一現實激發了斯坦福大學對辨識癌細胞與正常細胞的受體研究，研究人員專註於ErbB受體家族。

設計合成蛋白質

Hokyung Chung博士 圖片來源：Salk Kaech lab

第一作者Hokyung Chung博士和她的同事設計了一種合成蛋白質，由兩種天然蛋白質融合在一起——其中包含一種能與活性ErbB受體結合天然蛋白質，另一種能分裂特定氨基酸序列的天然蛋白質。然後，他們設計了第二種蛋白質，這種蛋白質與細胞膜的內表面結合，並包含一個可定製的「貨物」序列，可以在細胞內執行特定的動作。當第一個蛋白與活躍的ErbB受體結合時，它會切斷第二個蛋白並將貨物釋放到細胞內部。

「當受體蛋白一直處於激活狀態時，就像在癌細胞中一樣，釋放的蛋白會隨著時間累積，」Chung說，「最終積累到足以對細胞產生影響。通過這種方式，該系統只對癌細胞產生影響，我們可以通過選擇『載貨』蛋白，將受體一直處於開啟狀態的狀態轉化為不同的結果。」

經過幾輪修修補補後，研究小組終於開發出一種名為「將異常信號重新連接到效應物釋放」（RASER）的新系統，對依賴於ErbB受體活性的癌細胞具有高度特異性。

只對癌細胞下手

研究小組將RASER系統與目前用於轉移性乳腺癌的兩種療法（化療和阻斷ErbB活性藥物）進行了比較，研究以下不同類型的培養細胞反應：ErbB活性過度活躍的乳腺癌和肺癌細胞； ErbB活性正常的乳腺癌細胞；以及非癌症的乳腺和肺細胞。

研究人員發現，傳統化療方案不加選擇地殺死所有細胞，而RASER能夠特異性地殺死ErbB路徑中過度活躍的細胞，同時也能保留ErbB活性正常的細胞。因此，RASER為癌基因特異性癌症檢測和治療提供了新策略。

RASER作用於癌症細胞中的激光

儘管RASER僅限於實驗室培養的細胞，但Michael Z. Lin博士仍樂觀地認為，這一實驗成果可能會帶來一種新型的癌症治療方法，合成生物學方法應用於解決一些緊迫的人類健康問題終於變得切實可行。

End

參考資料：

[1] A compact synthetic pathway rewires cancer signaling to therapeutic effector release

[2] Synthetic biology used to target cancer cells while sparing healthy tissue

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