提高抗癌效果，還能減少免疫療法副作用！

　　來源：學術經緯

　　癌症免疫療法是近年來癌症治療領域的一大突破。由於涉及到對免疫系統的調控，它就像是一把雙刃劍，療效與副作用同樣明顯——儘管它能有效讓免疫系統對癌細胞展開攻擊，但它也不可避免會帶來和免疫反應相關的不良反應。為了減少毒副作用，醫生們往往不得不減少用藥的劑量。這固然增加了治療的安全性，但也會給療效打上一些折扣。

　　上周，發表在《自然》雜誌上的一項研究有望為這一難題提供解決方案。研究人員們指出，通過抑制一種叫做TNF的蛋白，他們能「解除」免疫療法的療效與毒副作用之間的關聯。也就是說，在取得較好療效的同時，我們還能減少免疫療法的副作用。這對於全球病患而言，是一大潛在利好。

　　本研究中所涉及的是一類經典的免疫組合療法，它由抗CTLA-4抗體ipilimumab與抗PD-1抗體nivolumab組成。目前，美國FDA已批准這款組合療法治療包括黑色素瘤、腎細胞癌以及結直腸癌等多種癌症。「然而，大約40%的患者會出現嚴重的副作用。」本研究的通訊作者之一Ignacio Melero教授說道。

▲本研究的主要負責團隊。從左到右：Itziar Otano， Pedro Berraondo， Maite álvarez， álvaro Teijeira， Luna Minute， Carmen Ochoa， Ignacio Melero（圖片來源：Cima Universidad de Navarra）

　　在副作用面前，患者們不得不終止癌症的治療，或是通過類固醇藥物來緩解癥狀。而遇到類固醇藥物都無法緩解副作用的患者，醫生們的選擇是一種叫做infliximab的藥物，它能抑制TNF通路，從而緩解免疫反應。

　　　面對這一現象，研究人員們提出了一個極具創意的設想——TNF抑製劑能緩解免疫聯合療法的副作用。那麼如果在治療初期就使用TNF抑製劑，是否就可以避免這些副作用的產生？

▲本研究的示意圖（圖片來源：Cima Universidad de Navarra）

　　為了回答這個問題，研究人員們使用了小鼠結腸炎疾病模型（結腸炎正是免疫組合療法最為常見的副作用）。初步研究發現，在小鼠結腸炎模型中，如果使用靶向CTLA-4和PD-1的免疫組合療法，就會讓癥狀出現惡化。而如果在治療同時使用TNF抑製劑，則可以緩解這一癥狀。這些結果表明，免疫組合療法產生的副作用，以及TNF抑製劑對副作用的緩解，在小鼠和人體中有著類似的作用機制。

　　那麼，這些TNF抑製劑是否會影響免疫聯合療法的抗腫瘤效果呢？在小鼠模型中，研究人員們也做了測試。令他們感到驚喜的是，這些TNF抑製劑非但沒有讓抗癌療效打折扣，反而還能提高免疫療法的效果！

▲抗TNF療法不但沒有削減免疫組合療法的效果，反而還延長了小鼠生存期，並縮小了腫瘤體積（圖片來源：參考資料[1]）

　　「我們驗證發現，在免疫療法治療時，預防性地對TNF進行抑制，就能在動物模型中避免副作用，並提高治療的效果。」 本研究的另一位負責人Pedro Berraondo教授說道：「這讓我們能夠更好地調節藥物的劑量，並取得更強的抗腫瘤效果。」

　　下一步，研究人員們期望將這一發現推進至臨床試驗。如果這一結果能在患者身上得到重複，無疑帶來癌症新的治療範式。我們也期待這一重磅研究能夠順利在人體中得到應用，為全球病患帶來療效更好、副作用更少的免疫療法。

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